키메라 항원 수용체(CAR) 기술, 특히 CAR-T 세포 치료는 혈액암 분야에서 획기적인 성공을 거두었습니다. 선천 면역 체계의 자연살해세포(NK)는 강력한 항종양 효과를 가질 것으로 예상됩니다. 따라서 CAR-NK 세포 치료는 종양 면역치료 의 새로운 해결방법으로 떠올랐습니다 .

그러나 강력한 무기가 어려움에 직면할 수 있듯이, CAR-NK 세포도 복잡한 종양 미세환경에서 항상 무적인 것은 아닙니다. CAR-NK 세포는 종종 딜레마에 직면하여 항암 효과가 크게 감소합니다. CAR-NK 세포의 "전환" 이면에 어떤 분자적 메커니즘이 있을까요? TIGIT과 TIM3과 같은 표면 면역 체크포인트는 현재 밝혀져 있지만, 세포 내부 깊숙한 곳에서 면역 세포의 기능을 조절할 수 있는 전사 인자에 대한 연구는 아직 제한적입니다.

6월 4일, 네이처 (Nature)에 게재된 한 연구는 "CREM is a regulatory checkpoint of CAR and IL-15 signalling in NK cells" 라고 보고했습니다 . 이는 이 미지의 영역에서 획기적인 발견을 이루었으며, 핵심적인 "숨겨진 프로모터"인 CREM(반응 요소 조절자)의 존재를 밝혀냈습니다. 종양 마우스 모델에서 적응성 전이된 CAR-NK 세포의 심층적인 단일 세포 전사체 분석을 통해, CAR-NK 세포 효과기 기능이 최고조에 달했을 때 CREM의 발현이 유의미하게 증가한다는 예상치 못한 사실이 밝혀졌습니다. 그러나 더욱 의아한 점은 이러한 증가가 세포의 활성화 특성(GZMB) 및 세포용해소(GNLY)와 같은 항종양 효과기 유전자의 상향 조절)과 동시에 발생하며, 기능 장애 징후(예: TIGIT 및 KLRG1과 같은 억제 체크포인트 유전자의 증가)도 동반한다는 것입니다. 이는 CREM이 활성화의 동반자이자 잠재적 탈진의 전조인 양날의 검일 수 있음을 시사합니다.

추가적인 기전적 탐구를 통해 CAR 활성화 신호와 인터루킨-15(IL-15) 자극 모두 CREM의 상향조절을 빠르게 유도할 수 있으며, 이러한 유도는 PKA-CREB 신호전달 경로를 통해 매개됨을 보여주었습니다. 또한, 연구진이 유전자 편집을 통해 CAR-NK 세포에서 CREM을 제거했을 때, 이 세포들은 시험관 내 및 생체 내 모두에서 항종양 능력을 유의미하게 향상시켰고, 종양을 더욱 효과적으로 제거하고, 종양 유도 면역억제에 대한 저항성을 강화하며, 동물 모델에서 생존 기간까지 연장할 수 있었습니다. 이번 발견은 NK 세포 기능에 대한 심층적인 이해에 새로운 관점을 제공할 뿐만 아니라, CREM을 표적으로 삼아 CAR-NK 세포의 효능을 향상시키는 새로운 전략을 제시하여 암 정복에 대한 새로운 희망을 제시합니다.

CAR-NK 세포 설계 최적화: CREM 녹아웃 또는 억제를 CAR-NK 세포 제조 과정에 통합하여 더욱 효율적이고 지속 가능한 항종양 세포 제품을 얻습니다.

CREM 동형단백질의 기능에 대한 심층적인 이해: CREM에는 여러 동형단백질이 있으며, 각 동형단백질의 기능은 서로 다를 수 있습니다. 각 동형단백질의 특정 기능에 대한 추가 연구를 통해 더욱 정확한 조절 전략을 수립할 수 있을 것입니다.

CAR-NK 세포 치료법은 놀라운 속도로 발전하고 있으며 암에 대한 강력한 무기로 자리 잡았습니다. CREM의 발견은 마치 안개 속의 등대와 같아 NK 세포 기능 조절의 복잡한 메커니즘을 더 깊이 이해하도록 이끌고, 더욱 효과적이고 안전한 차세대 CAR-NK 세포 치료법 개발을 위한 새로운 표적과 무한한 가능성을 제공합니다.

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