연구팀은 전구 세포와 종양 감시 면역 세포 사이의 결합 강도가 자손의 기능을 결정하는 데 핵심이라는 사실을 발견했습니다. TCR과 종양 항원의 결합력이 중간 수준이어야 효과적인 항암 세포가 탄생합니다.

면역세포의 항암 활성을 활성화시키거나 T 세포를 유도하여 종양 세포를 제거하는 전략인 면역요법은 백혈병 치료에 좋은 전망을 보였지만 고형 종양에 있어서는 그 효과가 크지 않습니다. 이들의 효과를 방해하는 것 중 하나는 잠재적으로 암을 죽이는 T 세포가 종양 근처에서 비활성 "탈진" 상태에 들어간다는 것입니다.

새로운 연구에서 세인트 주드 아동 연구 병원(St. Jude Children's Research Hospital)의 연구자들은 모 T 세포가 암단백질을 얼마나 단단히 포착하는지에 따라 딸 세포가 암과 싸우는 효과기 세포가 될지 아니면 탈진 상태에 빠질지 여부가 결정된다는 사실을 발견했습니다. 이러한 발견은 면역요법 개선에 광범위한 영향을 미칩니다.

관련 연구 결과는 'Nature Immunology' 2024년 6월호에 게재되었습니다. 논문 제목은 "Antitumor progenitor exhausted CD8+ T cells are sustained by TCR engagement."

T세포는 암을 발견하고 파괴하는 핵심 면역세포입니다. 각 T 세포의 표면에는 특별한 탐지 단백질인 T 세포 수용체(TCR)가 있는데, 이는 암 관련 단백질과 결합하여 이 면역 세포를 자극하여 암을 파괴할 수 있습니다.

논문의 교신 저자이자 세인트 주드 아동 연구 병원 면역학과 박사인 벤자민 영블러드(Benjamin Youngblood)는 "우리는 TCR의 결합 강도와 신호 강도가 중간 정도여야 한다는 것을 발견했습니다. 과잉 활성화는 T 세포가 조기에 고갈되고 항암 효과가 약화되는 반면, 활성화가 부족하면 T 세포가 조기에 고갈될 수도 있습니다. 세포가 제대로 작동하지 않는 이상적인 상태는 '황금 비율'을 찾는 것입니다."

T 세포가 다른 면역 세포와 접촉하면 T 세포에 종양이 있음을 알리고, 이는 T 세포의 초기 항암 잠재력을 결정합니다. 통제되지 않은 종양이 실제로 환자의 T 세포에 의해 인식된다는 것은 이제 잘 알려져 있습니다.

이전 연구 결과에 따르면 T 세포 전구 세포(전구 T 세포)는 실제로 매우 강력한 항암 잠재력을 보유하지만 종양을 죽이는 잠재력을 잃는 것으로 나타났습니다. 따라서 T 세포 전구 세포의 치사율이 어떻게 유지되는지, 그리고 무엇이 기능하지 않는 소진된 T 세포로의 전환을 유도하는지에 대한 메커니즘에 큰 관심이 있습니다.

연구팀은 전구 세포와 종양 감시 면역 세포 사이의 결합 강도가 이 후 유전자의 기능을 결정하는 데 핵심이라는 사실을 발견했습니다. TCR과 종양 항원의 결합력이 중간 수준이어야 효과적인 항암 세포가 탄생합니다. Youngblood는 이 메커니즘을 "간단하면서도 절묘하다"고 설명했습니다. 적절한 자극은 T 세포가 양성 신호를 제공하는 세포와 지속적으로 상호 작용할 수 있게 하는 반면, 약한 자극은 T 세포가 항원 제시 세포에서 분리되어 기능을 억제하게 합니다.

​Nature Immunology, 2024, doi:10.1038/s41590-024-01843-8​

특히, 이번 연구는 암 감시에 핵심적인 역할을 하는 T 세포와 수지상 세포 사이의 이상적인 접촉의 중요성을 강조합니다. 수지상 세포는 T 세포에 종양 항원 단편을 표시하며, TCR과 항원의 완벽한 일치는 T 세포의 증식과 활성화를 촉진합니다. 반대로 결합력이 부족하면 T세포와 수지상세포가 분리되어 기능이 저하된다. 이 연구는 이러한 결과와 관련된 유전자 발현 및 후성유전학적 변화를 확인하여 T 세포 치료법의 향후 개선을 위한 기반을 마련합니다.

Youngblood 팀의 결과는 특히 치료에 반응하여 T 세포를 고갈시키는 것이 아니라 T 세포 전구세포를 선택적으로 활성화시키는 새로운 면역요법 개발의 방향을 제시합니다.

또한, 이러한 발견은 CAR-T 세포 치료에도 영향을 미칩니다. 즉, 인위적으로 설계된 키메라 항원 수용체는 너무 강하거나 너무 강한 신호로 인한 합병증을 피하기 위해 최고의 활성화 신호를 표적으로 제공할 수 있는 종양 항원을 정확하게 선택해야 합니다. Youngblood는 “T 세포 전구 세포의 탈진 상태를 조절하는 조절 요인을 이해하면 T 세포 치료의 추가 개선이 촉진될 것입니다.”라고 결론 지었습니다 .

출처입니다

Xin Lan et al. Antitumor progenitor exhausted CD8+ T cells are sustained by TCR engagement. Nature Immunology, 2024, doi:10.1038/s41590-024-01843-8. 

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