새로운 연구에서 위스콘신-매디슨 대학 산하 위스콘신 발견 연구소의 Dan Cappabianca와 Krishanu Saha와 그들의 동료들은 T세포 치료를 개선하려고 노력하다가 예기치 않게 효율성을 높이는 방법을 발견했습니다. 그들의 연구는 암세포를 정확하게 공격하도록 설계된 면역 세포의 일종인 키메라 항원 수용체 T 세포(CAR-T 세포)에 중점을 두었습니다.

관련 연구 결과는 최근 Molecular Therapy—Methods & Clinical Development 저널에 게재되었습니다.

이 논문의 제목은 "Metabolic priming of GD2 TRAC-CAR T cells during manufacturing promotes memory phenotypes while enhancing persistence."입니다.

질병과 종양에 대항하는 면역 체계의 주요 T 세포는 암세포, 특히 고형 종양에 있는 세포를 표적으로 삼아 파괴할 수 있는 특수 무기인 키메라 항원 수용체를 부여하도록 유전자 조작될 수 있습니다. 처음으로 적을 만난 후 T세포는 적의 특성을 '기억'하고, 다시 마주치면 빠르고 강력하게 반격을 가할 수 있습니다. 이 메커니즘은 백신이 면역 체계를 인식하도록 유도하는 원리와 유사하다. 특정 병원체에 저항합니다. 그러나 T 세포가 암 치료에서 강력한 무기가 되기 위해서는 실험실에서 조심스럽게 배양되어야 합니다.

Cappabianca는 다음과 같은 흥미로운 에피소드를 공유했습니다. "우리가 두 개의 T 세포 배양 배지를 서로 다른 영양 성분과 비교할 때, T 세포를 잘못된 배양 배지에 넣는 실수가 전체 연구의 핵심이 되었습니다."

실험실 환경에서 연구팀은 낮은 농도의 포도당과 글루타민을 포함하는 저영양 배지에서 T 세포를 활성화한 다음 이를 영양이 풍부한 배지로 옮겼습니다. 이 "대사 활성화" 과정은 단순해 보이지만 심오한 의미를 담고 있습니다. 초기 영양 제한은 T 세포에 압력을 가하고, T 세포의 특수 메커니즘을 자극하며, 종양에 대한 특이성을 강화하고, 동시에 기억 T 세포의 생성을 촉진합니다. 저에너지 환경에서 생존할 수 있는 더 강한 세포도 선별되었습니다.

후속 고영양 단계는 T 세포 성장과 복제를 가속화합니다. 이렇게 처리된 T 세포는 줄기세포와 유사한 특성을 유지합니다. 즉, 더 강력한 항암 능력을 갖고 체내에서 더 오래 생존할 수 있으며 오래 지속되는 기억 세포로 전환될 수 있습니다.

​분자 치료 - 방법 및 임상 개발의 사진, 2024, doi:10.1016/j.omtm.2024.101249​ 

Cappabianca는 다음과 같이 덧붙였습니다. "3일간의 케톤 생성 다이어트와 유사하게 설탕 공급을 일시적으로 줄임으로써 제조 공정이 끝날 때 T 세포의 성숙도가 감소하는 것을 관찰했습니다. T 세포가 덜 성숙할수록 T 세포는 더 많이 싸우게 됩니다. 환자의 몸은 암이 오래 지속됩니다."

이 2단계 접근법은 또한 T 세포의 기억을 강화하는데, 이는 T 세포가 암을 보다 효율적으로 인식하고 싸울 수 있으며 시간이 지남에 따라 더욱 효과적이 된다는 것을 의미하기 때문에 CAR-T 세포 치료의 주요 이점입니다. 이 새로운 방법을 사용하여 성장한 T 세포를 사용한 최근 임상 연구에서는 환자의 63%가 일정 기간 내에 종양이 부분적으로 또는 완전히 축소된 것으로 나타났습니다. 반면, 이 2단계 방법을 사용하지 않은 이전 임상 시험에서는 종양만 축소되었습니다. 환자의 15%에서도 비슷하게 반응했습니다.

이러한 CAR-T 세포를 활성 상태로 유지하고 고형 종양에 대해 효과적으로 유지하는 방법에 대한 더 깊은 이해를 얻기 위해 더 많은 연구가 진행 중입니다. 연구팀은 특정 유형의 CAR-T 세포를 "대사적으로 프로그래밍"하는 이 기술이 대규모로 적용될 수 있기를 희망하며, 궁극적인 목표는 향후 몇 년 내에 환자에게 보다 효과적인 치료 옵션을 제공하는 것입니다.

Dan Cappabianca et al. Metabolic priming of GD2 TRAC-CAR T cells during manufacturing promotes memory phenotypes while enhancing persistence. Molecular Therapy—Methods & Clinical Development, 2024, doi:10.1016/j.omtm.2024.101249.

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