새로운 연구에서 존스 홉킨스 대학과 기타 연구 기관의 연구자들은 유전 공학 기술을 사용하여 암을 식별하고 퇴치하기 위한 새로운 유형의 세포인 Co-STAR T 세포를 설계했습니다.

관련 연구 결과는 'Lisocabtagene maraleucel in follicular lymphoma: the phase 2 TRANSCEND FL study'라는 제목으로 Science Translational Medicine 저널에 2024년 7월 10일 게재되었습니다.

Co-STAR(공동 자극 합성 T 세포 수용체 및 항원 수용체, 공동 자극 합성 T 세포 수용체 및 항원 수용체)라고 불리는 세포를 만들기 위해 저자는 신체가 일반적으로 방어에 사용하는 4가지 유형의 세포를 결합했습니다. 세포의 유전적 구성 요소인 T 세포의 T 세포 수용체(TCR), B 세포의 항체, 단핵구라고 불리는 백혈구의 MyD88, 수지상 세포 및 기타 세포의 CD40이 결합하여 강력한 새로운 유형의 셀이 생성되었습니다.

Co-STAR 세포에서 TCR과 항체 성분은 암세포를 외래 세포로 식별하는 '침입자 감지 장치' 역할을 하는 반면, MyD88 및 C40 성분은 이 하이브리드 감지 장치에 의해 유발되는 '경보'를 강화합니다. 실험실 연구에서 Co-STAR 세포는 시험관과 생쥐에서 성장한 인간 암세포에 대해 지속적인 항종양 반응을 나타냈습니다.

논문의 제1저자이자 브리검 여성병원 내과 레지던트 의사인 브라이언 모그(Brian Mog) 박사는 T 세포 기반 치료법이 진행성 암 치료에 가장 유망한 방법 중 하나이며 현재의 치료법이기도 한다고 설명했습니다.

그러나 T 세포를 활성화시켜 면역 반응을 자극하도록 설계된 TCR과 CAR(일반적으로 항체를 검출기로 사용하는 키메라 항원 수용체) 에는 한계가 있습니다. 두 가지를 결합하면 이러한 한계를 극복할 수 있습니다.

Mog는 "우리는 펩타이드-HLA 항원이라는 항원을 표적으로 삼으려고 했기 때문에 새로운 유형의 세포를 만들어야 했습니다. 이 펩타이드-HLA의 펩타이드는 암세포 내 돌연변이된 단백질의 펩타이드에서 유래했습니다. 단편, 이 펩타이드 단편은 HLA(인간 백혈구 항원)라는 펩타이드 보유 단백질을 통해 세포 표면에 표시됩니다.”

이 펩타이드-HLA 펩타이드는 p53 R175H 돌연변이(p53의 175번째 아미노산이 아르기닌에서 히스티딘으로 돌연변이됨)를 포함하는 펩타이드 단편으로 HLA-A2 대립유전자에 표시됩니다. 이는 인간 암에서 가장 흔하게 변이되는 유전자인 종양 억제 단백질 p53의 가장 흔한 변이입니다.

​Science Translational Medicine의 이미지, 2024, doi:10.1126/scitranslmed.adg7123​ 

그러나 암세포에서 이 항원의 수는 매우 적으며(단지 1~10), 기존 CAR-T 세포는 이렇게 적은 수의 항원에 반응할 수 없습니다.

모그 박사는 "우리의 목표는 CAR-T 세포 치료의 장점 중 일부를 T 세포 표면의 천연 T세포 수용체의 장점과 결합하고 추가적인 신호 강화제를 보충하여 암에 대해 더욱 효과적으로 만드는 것"이라고 말했습니다.

여러 차례의 엔지니어링 끝에 저자는 궁극적으로 Co-STAR 수용체를 설계하고 이를 암 세포주 모델과 암 실험 모델에서 테스트했습니다. 그들이 개발한 Co-STAR T 세포는 시험관에서 암세포를 지속적으로 죽일 수 있었습니다.

실험 모델에서 테스트했을 때 Co-STAR는 T 세포의 강력하고 지속적인 증식을 유도하여 성장하는 인간 암세포의 근본적인 완화 및 치료를 가져왔습니다. 대조적으로, 전통적인 T 세포 또는 CAR-T 세포는 시험관 내에서 암세포를 파괴할 수 없으며 생쥐의 종양을 일시적으로만 조절할 수 있습니다.

논문의 공동 교신저자이자 존스 홉킨스 대학교 루드비히 센터의 공동 소장인 Bert Vogelstein은 "Mog의 연구 결과는 Co-STAR T 세포가 일반적으로 감염과 싸우는 면역 세포의 많은 특성을 결합하여 효과적으로 감염을 방지할 수 있다는 것을 보여줍니다. 암세포를 죽이는 Co-STAR는 T 세포 기반 치료법의 일부 과제를 해결하지만 확실히 전부는 아니지만 지속적으로 조사할 가치가 있는 것은 확실합니다."

Brian Mog et al. Pre-clinical studies show that Co-STARs combine the advantages of chimeric antigen and T-cell receptors for the treatment of tumors with low antigen densities. Science Translational Medicine, 2024, doi:10.1126/scitranslmed.adg7123.

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