급성골수성 백혈병 (AML)은 발생률이 계속해서 증가하고 있는 악성종양 으로 , 현재 치료계획은 동종조혈 모세포 이식(HSCT)과 병행한 화학요법이 주를 이루고 있으나 재발률이 높고 재발 후 생존기간도 짧습니다. 재발에 대처하기 위해서는 보다 효과적인 치료법이 시급히 필요합니다. 키메라 항원 수용체(CAR) T 세포 및 항체 약물 접합체(ADC)와 같은 면역요법은 분자 표적 을 표적으로 삼아 암세포를 제거할 수 있습니다 . 그러나 건강한 세포도 동일한 분자 표적을 발현하고 CAR-T 에 의해 죽고 제거되기 때문에 이는 심각한 "표적 독성" 문제와 AML에 대한 면역요법의 임상적 실패를 초래합니다[2].

이 문제를 해결하기 위해 여러 연구팀이 비필수 항원을 녹아웃시키거나 염기 편집 기술을 사용하여 주요 에피토프를 돌연변이시키는 전략을 제안했습니다[3-6]. 그 중 CD33 항원의 녹아웃 전략이 초기 임상적 진전을 이루었습니다(NCT04849910). 그러나 이 접근법은 치료 후 종양 제거 및 재발 위험으로 인해 여전히 한계가 있습니다. 동시에, 염기 편집기를 사용하여 표적 항원을 편집하는 경우 표적을 벗어난 효과와 부산물은 여전히 ​​잠재적인 안전 위험입니다. 따라서, 보다 안전하고 정확한 에피토프 편집 방법이 절실히 요구되고 있습니다 .

2024년 9월 30일, 우한대학교 의과대학, 교육부 면역 및 대사 프론티어 과학센터, 타이강 생명의료센터, 우한대학교 중난병원의 장잉 팀은 Epitope 프라임 편집 쉴드 라는 제목의 온라인 논문을 발표했습니다. Cell Stem Cell 저널의 조혈 급성 골수성 백혈병에 대한 CD123 면역요법의 세포에 관한 연구 논문은 AML의 면역요법을 위한 기본 편집자와 리더 편집자를 기반으로 한 정확한 에피토프 편집 전략을 소개합니다.

이 연구는 AML의 고전적 바이오마커 중 하나인 CD123(인터루킨-3 수용체의 알파 하위 단위, IL3Rα)에 초점을 맞췄으며, 이는 AML 사례에서 많이 발현되는 핵심 표적입니다. 그러나 CD123은 정상세포에서도 널리 발현되기 때문에 항CD123 CAR-T 면역치료는 표적 독성으로 인해 임상적 실패를 초래했습니다. 본 연구에서 Zhang Ying 팀은 기본 편집자와 수석 편집자를 사용하여 조혈 줄기 /전구 세포(HSPC)의 CD123 에피토프를 정확하게 편집하는 동시에 CD123의 기능과 발현이 변하지 않도록 보장하면서 에피토프 편집된 HSPC가 성공적으로 인식을 피하고 CAR-T 세포에 의한 제거목표로합니다.

1. Jongen-Lavrencic, M., Grob, T., Hanekamp, D., Kavelaars, F.G., Al Hinai, A., Zeilemaker, A., Erpelinck-Verschueren, C.A.J., Gradowska, P.L., Meijer, R., Cloos, J., et al. (2018). Molecular Minimal Residual Disease in Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med 378, 1189-1199. 10.1056/NEJMoa1716863.

2. Atilla, E., and Benabdellah, K. (2023). The Black Hole: CAR T Cell Therapy in AML. Cancers (Basel) 15. 10.3390/cancers15102713.

3. Casirati, G., Cosentino, A., Mucci, A., Salah Mahmoud, M., Ugarte Zabala, I., Zeng, J., Ficarro, S.B., Klatt, D., Brendel, C., Rambaldi, A., et al. (2023). Epitope editing enables targeted immunotherapy of acute myeloid leukaemia. Nature 621, 404-414. 10.1038/s41586-023-06496-5.

4. Wellhausen, N., O'Connell, R.P., Lesch, S., Engel, N.W., Rennels, A.K., Gonzales, D., Herbst, F., Young, R.M., Garcia, K.C., Weiner, D., et al. (2023). Epitope base editing CD45 in hematopoietic cells enables universal blood cancer immune therapy. Sci Transl Med 15, eadi1145. 10.1126/scitranslmed.adi1145.

5. Marone, R., Landmann, E., Devaux, A., Lepore, R., Seyres, D., Zuin, J., Burgold, T., Engdahl, C., Capoferri, G., Dell'Aglio, A., et al. (2023). Epitope-engineered human hematopoietic stem cells are shielded from CD123-targeted immunotherapy. J Exp Med 220. 10.1084/jem.20231235.

6. Garaudé, S., Marone, R., Lepore, R., Devaux, A., Beerlage, A., Seyres, D., Dell' Aglio, A., Juskevicius, D., Zuin, J., Burgold, T., et al. (2024). Selective haematological cancer eradication with preserved haematopoiesis. Nature 630, 728-735. 10.1038/s41586-024-07456-3.