Westlake University 생명 과학부의 Xie Qi와 Cao Longxing 팀(Xia Zhen과 Jin Qihan은 공동 제1저자)은 Nature 하위 저널 Nature Biomedical Engineering 에 다음과 같은 제목의 논문을 발표했습니다 .
본 연구에서는 전산 단백질 설계를 사용하여 일반적인 scFv 대신 교모세포종 세포 표면에 고도로 발현되는 종양 항원인 EGFR 및 CD276을 표적으로 하는 고친화성 결합 단백질(결합제)을 처음부터 설계하여 사용 가능한 CAR-T 세포를 구축했습니다. 교모세포종 세포에서 모세포종의 치료는 고형 종양에 대해 더 강한 치료 효과를 보여주었습니다.
최근에는 인공지능(AI) 분야의 발달로 컴퓨터 단백질 설계 분야가 큰 발전을 이루었고, 이를 통해 미리 정의된 표적 부위와 결합 형태를 갖춘 단백질 바인더를 생성하여 원하는 기능을 달성할 수 있게 되었습니다. 이 분야의 선구자인 데이비드 베이커(David Baker) 교수가 올해 노벨 화학상을 수상했습니다.
이러한 새로운 결합 단백질은 전적으로 컴퓨터 시뮬레이션을 통해 원자 수준의 정확도로 설계될 수 있으며, 나노몰에서 피코몰까지의 결합 친화력으로 표적 분자와 특이적으로 결합합니다.
새롭게 디자인된 결합 단백질은 작은 크기, 높은 용해도, 뛰어난 안정성, 높은 조작성 등 독특한 생화학적 및 열역학적 특성으로 인해 천연 단백질 유래 결합제(예: scFv)에 내재된 많은 생화학적 한계를 극복할 수 있습니다.
현재 SARS-CoV-2 바이러스 억제제, 사이토카인 모방체 및 피코몰 친화성을 갖는 세포 신호 조절제의 새로운 설계에 대한 연구가 진행되고 있으며, 이는 단백질 약물 개발의 새로운 길을 열어줍니다.
연구팀은 종양 관련 항원(TAA)을 인식할 수 있는 새로운 결합 단백질의 새로운 설계가 CAR-T 세포 치료에 사용되어 치료 잠재력을 더욱 향상시킬 수 있다고 믿습니다.
이번 최신 연구에서 연구팀은 종양 세포 표면 항원을 표적으로 삼기 위해 일반적인 scFv 대신 DNDB( de novo -designedinder)를 사용하는 새로운 유형의 CAR-T 세포 치료법을 개발했습니다 . 본 연구에서 개발된 DNDB-CAR-T 세포는 시험관 내 및 생체 내 모두에서 더 나은 항종양 효과를 나타냈습니다. 이 연구는 정확한 결합 구성과 높은 친화력으로 CAR-T 세포의 세포외 항원 결합 도메인을 설계하는 새로운 방법을 식별하여 CAR-T 세포 치료에 잠재적인 치료 이점을 제공합니다.
구체적으로 연구팀은 교모세포종 세포 표면에 많이 발현되는 항원 EGFR(표피성장인자수용체)이나 CD276을 표적으로 삼을 수 있는 고친화성 바인더를 처음부터 설계해 CAR-T 세포치료제 개발에 활용했다.
항체 유래 ScFv를 항원 결합 도메인으로 사용하는 CAR-T 세포와 비교하여, 이번 연구에서 새롭게 설계된 항원 결합 도메인은 CAR-T 세포의 증식, 세포 독성 사이토카인의 분비를 촉진하고 저항할 수 있었습니다. CAR-T 세포 시험 및 생체 내 모두에서 항종양 효과가 향상되었습니다. 더욱이, 바인더를 함유한 CAR은 더 높은 세포 표면 발현과 더 강한 분해 저항성을 나타냈습니다. 이 연구는 특정 종양 항원에 대한 결합 도메인을 재설계하면 고형암에 대한 CAR-T 세포 치료법의 항종양 효능을 향상시킬 수 있음을 보여줍니다.
전반적으로, 이 연구는 CAR-T 세포의 항종양 잠재력을 향상시키기 위해 일반적인 scFv 대신 de novo 설계 바인더(DNDB)를 종양 표면 항원 결합 도메인으로 활용하는 전략을 개발했습니다 . 연구에서 새롭게 설계된 EGFR 및 CD276 결합제 CAR-T 세포는 교모세포종을 표적으로 하는 데 국한되지 않고 비소세포 폐암 및 췌장관 선암종과 같이 EGFR 또는 CD276을 고도로 발현하는 다른 많은 고형 종양도 효과적으로 치료할 수 있습니다.
연구팀은 임상병원과 협력해 재발성 교모세포종 치료를 위한 CD276 결합 CAR-T 세포에 대한 연구자 주도 임상시험(IIT)을 진행 중입니다.
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