최근연구에서 GRP78 CAR-T 세포가 급성 골수성 백혈병의 효율적이고 안전한 치료를 보여줍니다

새로운 연구에서 St. Jude Children's Research Hospital의 연구원들은 GRP78 세포(CAR-T, 이하 GRP78 CAR)를 표적으로 하는 최초의 키메라 항원 수용체(CAR) T를 개발했습니다. GRP78 CAR-T 세포는 실험실에서 급성 골수성 백혈병 (AML) 세포를 성공적으로 표적하여 파괴했습니다. 관련 연구 결과는 2022년 1월 31일 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications) 저널에 "세포 표면 GRP78로 리디렉션된 CAR T 세포는 급성골수성 백혈병에 효과적인 치료"라는 제목으로 발표되었습니다.

CAR-T 세포는 면역 체계가 암세포 표면의 특정 표적을 공격할 수 있도록 하는 유전자 조작 T 세포입니다. 급성 림프구성 백혈병(ALL),

특히 B-ALL을 치료하는 데 성공적으로 사용되었습니다. 하지만 AML 치료에 사용하는 것은 제한적이었습니다.

AML을 치료하기 위해 CAR-T 세포를 사용할 때의 치료에는 독성을 제한하면서 암 특이적 항원을 찾고 CAR-T 세포가 치료 중 치료 후에도 지속되도록 하는 것이 포함됩니다. 암 특이적 항원은 CAR-T 세포가 암 세포를 인식하고 공격할 수 있도록 합니다. AML은 골수 세포에서 유래하므로 이 암과 건강한 골수 사이에 많은 항원이 겹칩니다. 이것은 AML에 대한 CAR-T 세포의 사용을 크게 제한합니다.



Nature Communications를 통한 이미지, 2022, doi:10.1038/s41467-022-28243-6.



GRP78 CAR-T 세포는 정상 조혈 전구 세포에 해를 끼치지 않고 순차적으로 종양 세포를 죽이고 사이토카인을 분비합니다.

저자들은 GRP78 CAR-T 세포를 사용하여 AML에 대한 선택적이고 강력하며 지속적인 반응을 생성하는 AML 실험 모델에서 이러한 문제를 극복했습니다.

St. Jude Children's Research의 골수 이식 및 세포 치료 부서의 Paulina Velasquez, MD, PhD는 "우리는 GRP78이 기저의 유전적 돌연변이와 무관하게 성인 및 소아 AML 세포의 표면에서 차별적으로 과발현된다는 것을 입증했습니다"라고 말했습니다. 그리고 성숙한 혈구의 전구세포 표면에서 발현되는 것을 확인하였고, 정상 조혈세포를 포함한 정상세포의 표면에서는 발현되지 않음을 확인하였습니다.

이 저자들은 GRP78이 AML 암 세포의 표면에서는 발현되지만 정상 골수에서는 발현되지 않기 때문에 후보 AML 항원으로 확인했습니다. GRP78은 모든 세포의 소포체에 존재합니다. 정상 세포에서 GRP78은 소포체 스트레스에 반응하여 과발현되고, 세포는 죽거나 정상으로 돌아갑니다. AML 암 세포에서 GRP78은 과발현되고 세포 표면으로 전위되어 CAR-T 세포 치료의 독특한 표적이 됩니다.

제1저자인 St. Jude Children's의 골수 이식 및 세포 치료 분과의 Nikhil Hebbar 박사는 "암 특이적일 뿐만 아니라 GRP78은 필수 유전자이며 GRP78을 녹아웃시키면 세포가 죽습니다"라고 말했습니다. 연구 병원. 또한 암세포가 암세포를 제거할 수 없기 때문에 흥미롭고 독특한 표적이 되어 암세포가 치료에 대한 내성을 발달시킬 가능성이 줄어듭니다."

CAR-T 세포의 지속성을 해결하기 위해 이 저자들은 다사티닙을 사용하여 CAR을 조작했습니다. FDA 승인 약물인 Dasatinib 은 최근 CAR-T 세포를 기능을 향상시키는 것으로 나타났습니다.

CAR-T 세포의 제조는 GRP78이 일시적으로 표면으로 이동하도록 하는 T 세포에 대한 스트레스가 많은 과정입니다. 저자들은 다사티닙이 T 세포 기능을 향상시킬 뿐만 아니라 GRP78이 일시적으로 CAR-T 세포 표면으로 이동하는 것을 방지한다는 것을 발견했습니다.

다사티닙은 GRP78이 세포 표면으로 이동하는 것을 차단함으로써 GRP78 CAR-T 세포가 공격 대상으로 서로 혼동되는 것을 방지합니다. 이것은 GRP78 CAR-T 세포의 적합성을 향상시켜 더 오래 지속되고 더 효율적으로 암세포를 제거할 수 있게 합니다.

새로운 연구는 GRP78 CAR-T 세포 요법이 실험실에서 AML에 대해 강력한 활성을 가지고 있음을 보여줍니다.


 



참고문헌입니다

Nikhil Hebbar et al. CAR T cells redirected to cell surface GRP78 display robust anti-acute myeloid leukemia activity and do not target hematopoietic progenitor cells. Nature Communications, 2022, doi:10.1038/s41467-022-28243-6.



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