신항원은 사람의 백혈구 항원(HLA)이 나타내는 돌연변이에서 파생된 펩타이드로, 항종양 T 세포에 의해 인식될 수 있습니다. 거대한 HLA 대립유전자 다양성과 제한된 임상 샘플은 종종 과학자들에 제한이 있습니다. 최근 국제학술지 네이처 (Nature )에 게재 된 "Neoantigen-targeted CD8+ T-cell response with PD-1 blockade therapy"라는 제목의 연구 보고서에서 캘리포니아 대학과 다른 기관의 과학자들이 처음으로 면역 세포를 식별하고 분석했습니다. 암 세포를 "보고" 반응하는 것과 관련된 단계는 일부 치료법이 특정 암 환자에게는 효과가 있지만 다른 암 환자에게는 효과가 없는 이유를 설명하는 데 도움이 될 수 있습니다.

Nature (2023) DOI: 10.1038/s41586-023-05787-1



연구원들은 이 논문의 발견이 면역 체계가 현재 면역 체계에 반응하지 않는 것처럼 보이는 환자를 위해 더 좋고 더 개인화된 면역 요법을 개발하는 데 도움이 될 수 있다고 말합니다. Cristina Puig-Saus 박사는 "이것은 종양에서 어떤 T 세포 반응이 관찰되는지, 그리고 그것이 종양과 혈류에 있을 때 시간이 지남에 따라 어떻게 진화하는지 이해하는 데 중요한 진전"이라고 말했습니다. 공격하는 세포. T 세포 반응이 전이성 종양 덩어리를 제거하는 방법에 대한 더 나은 이해는 우리가 더 나은 치료법을 설계하고 T 세포를 다양한 방식으로 모방하는 데 도움이 될 수 있습니다.

발전된 유전자 편집 기술을 사용하여 연구자들은 항 PD-1 체크포인트 억제제 면역 요법으로 치료받은 전이성 흑색종 환자의 면역 반응을 처음으로 확인했습니다. 숙주의 면역 체계 및 체크포인트 억제제는 암세포를 인식하고 공격하는 T 세포의 능력을 향상시키도록 설계될 수 있습니다. 현재 연구 결과를 바탕으로 연구원들은 특정 환자의 면역 체계가 암에서 인식하는 것을 정확히 파악하여 정상 세포와 효과적으로 구별하고 암세포를 공격할 것입니다.

연구원들은 면역 요법이 효과적일 때 종양에서 선택된 돌연변이의 작은 하위 집합에 대해 방어하기 위해 다양한 T 세포 세트를 지시할 수 있다고 말합니다. 이러한 T 세포 반응은 치료 과정 동안 종양과 혈액에서 확장되고 발전할 수 있습니다. 치료에 실패한 환자는 종양의 돌연변이 수에서 유사한 감소를 막는 T 세포 반응을 보였지만 이러한 면역 반응은 덜 집중되었고 치료 과정에서 증폭되지 않았습니다. Puig-Saus 연구원은 이 논문의 결과는 치료에 반응하지 않는 환자가 여전히 종양 반응성 T 세포 반응을 유도하고, 이 T 세포를 잠재적으로 분리할 수 있으며, 면역 수용체를 더 크게 유전자 변형하는 데 사용할 수 있음을 보여준다고 말했습니다. 환자의 종양을 재활성화하기 위한 T 세포의 수 이 T 세포는 배양에서 확장되어 종양 치료를 돕기 위해 환자에게 다시 주입될 수 있습니다.

연구한 11명의 환자 중 7명은 PD-1 차단에 반응했고 4명은 반응하지 않았습니다. 종양의 돌연변이 수는 3,507개에서 31개까지 다양했으며, 이러한 넓은 범위에도 불구하고 종양 반응성 T 세포에서 관찰된 돌연변이 수는 13개에서 1개까지 다양했습니다. 환자 몸의 반응은 다양했고 혈액과 종양에서 서로 다른 돌연변이를 가진 특정 T세포가 분리됐으며, 돌연변이 범위는 더블 요법에 비해 61~7 사이였습니다.



Nature (2023) DOI: 10.1038/s41586-023-05787-1



PD-1 요법에 반응한 환자의 TIL 및 PBMC로부터 신항원 특이 T 세포를 분리하였습니다.

또한, 치료에 반응을 보인 환자에서는 연구자들이 치료 내내 환자의 혈액과 종양에서 종양 반응성 T세포를 분리할 수 있었지만, 반응하지 않는 환자에서는 T세포가 억제되지 않고 반복적으로 검출됐습니다. 그럼에도 불구하고, 우리의 연구 결과는 모든 환자의 T 세포 면역 수용체가 반응에 관계없이 면역 세포를 종양 특이성으로 방향을 전환하여 일부 항종양 활동을 유발할 수 있음을 시사합니다. 임상적으로 반응이 있는 환자와 반응이 없는 환자에서 T 세포 활동을 특성화하는 작업은 혈액 및 종양 샘플에서 돌연변이 반응성 세포를 분리하는 정교한 방법을 활용하는 새로운 기술을 만들어 달성되었습니다. 연구자들이 이전에 Nature에 보고하고 2022년 11월 암 면역 요법 협회 연례 회의에서 발표한 바와 같이, 이 기술은 PACT Pharma에서 추가로 개발했으며 CRISPR 유전자 편집 기술을 사용하여 특정 유전자를 면역 세포에 삽입하여 돌연변이를 인식하도록 재배향합니다.

이 새로운 기술로 연구원들은 각 환자로부터 분리된 돌연변이 반응성 T 세포로부터 많은 수의 면역 수용체 발현 T 세포를 생성할 수 있었고, 그런 다음 환자 자신의 암세포 반응성에 대한 면역 수용체를 프로파일링하는 데 사용했습니다. 이 기술을 통해 연구자들은 암에 대한 면역 반응의 특정 매개체로서 이러한 희귀 면역 세포를 연구할 수 있습니다. 종합하면, 우리의 연구 결과는 효과적인 항 PD-1 면역 요법이 종종 종양과 혈액에 있는 다클론성 CD8+ T 세포의 존재와 관련이 있으며, 이는 제한된 수의 면역 우성 돌연변이에 특이적이고 시간이 지남에 따라 반복적으로 식별될 것임을 시사합니다.


 

출처입니다

Puig-Saus, C., Sennino, B., Peng, S. et al. Neoantigen-targeted CD8+ T cell responses with PD-1 blockade therapy. Nature (2023). doi：10.1038/s41586-023-05787-1

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