북경대 암센터 연구팀, 위암 치료에 새로운 표적 CAR-T 임상 결과 발표

현재 CAR-T 세포 요법은 종양 면역 요법 분야에서 자리를 잡고 있으며 유일하게 관해를 목표로 하는 치료입니다.

T 세포 및 키메라 특이적 항원 수용체를 형질전환함으로써 T 세포에 종양 항원을 인식하고 환자의 종양 세포를 죽이는 독특한 "추적 기능"을 활성화 시킬수 있습니다.

임상적으로 CAR-T는 불응성 급성 B 림프구성 백혈병 과 같은 다양한 혈액 악성종양에서 상당한 효능을 보였습니다 .

그러나 고형암의 경우 CAR-T의 치료에 활발한 연구중입니다 [1,2,3].

연구에 따르면 항원 Claudin18.2(CLDN18.2)는 다양한 고형 종양, 특히 소화기 계통 종양에서 고도로 발현되어 CLDN18.2가 잠재적인 치료 표적이 되는 것으로 나타났습니다 [4]. 좋은 소식은 초기 임상 연구(NCT03159819)에서 CLDN18.2, CT041을 표적으로 하는 최초의 CAR-T 세포치료로 위암 및 위식도 접합부 선암종(GC/GEJ)의 치료에 사용되었다는 점에서 효과를 보였다는 것입니다. [5].

2019년 부터 베이징 대학 암 병원의 Shen Lin 교수 팀은 CLDN18.2 발현 양성(NCT03874897)이 있는 진행된 소화기 계통 상 임상 연구를 공식적으로 시작했습니다 .

결과에 따르면 CT041은 상당한 치료 효과가 있으며 안전하고 제어 가능합니다. 용량 제한 독성, 3등급 이상의 사이토카인 방출 증후군 또는 신경독성 증후군이 없었고, 주입 후 28일 이내에 치료 관련 사망이 발생하지 않았습니다. 소화기종양 환자의 객관적 반응률(ORR)과 질병통제율(DCR)은 각각 48.6%, 73.0%, 위암 환자의 ORR/DCR은 각각 57.1%/75.0%였습니다 .

이것은 Claudin18.2 표적을 표적으로 하는 최초의 CAR-T 치료의 출발일 뿐만 아니라 현재까지 나온 다른

고형 종양 CAR-T 임상 연구의 결과에도 좋은 영향을 보입니다.





이 I상 임상 시험에서 CLDN18.2 양성 진행성 소화기 계통 종양을 가진 총 37명의 환자가 분석에 포함되었으며,

중앙 연령은 53.0세(25-74세)이고 64.9%는 남성(n=24)이었습니다. 그 중 GC/GEJ 환자 28명, 췌장암 환자 5명 , 기타 소화기 계통 종양 환자 4명에서 원격 전이 가 발생했으며 환자의 50%는 3개 이상의 장기에 전이가 있었습니다.

모두 기존 치료에 실패한 환자였습니다 .

이 환자들은 첫 번째 CT041 주입 후 최대 12주 동안 안전성, 효능 및 평가를 완료했습니다.

다음으로 이 임상 연구에서 Shen Lin 교수 팀이 분석한 데이터를 공유합니다.

우선 CT041 치료의 안전성과 약물 내성 면에서 부작용은 일반적으로 통제 가능 합니다.

사이토카인 방출 증후군(CRS) 및 면역 효과기 세포 관련 신경독성 증후군(ICANS)은 CAR-T 요법에서 빈번하고 증상이 있는 부작용입니다. CT041을 투여받은 이들 환자 중 누구도 3등급 이상의 CRS 또는 ICAN을 경험하지 않았으며 치료 관련 사망이나 용량 제한 독성(DLT)도 경험하지 않았습니다 .

구체적으로, 94.6%에서 1등급 또는 2등급 CRS가 발생했으며 암 유형에 따라 CRS의 빈도 또는 중증도 사이에 명확한 관계가 관찰되지 않았습니다(제한된 표본 크기로 인해 잠재적 연관성을 완전히 배제할 수 없음). 또한 분석 결과 페리틴 피크가 CRS 등급의 임상 지표가 될 수 있음을 보여주었습니다.

또한 모든 환자에서 1차 주입 후 28일 이내에 백혈구감소증(83.8%), 호중구감소증(67.6%), 빈혈(40.5%), 혈소판감소증(16.2%)을 포함한 3등급 이상의 혈액학적 독성이 나타났습니다. 평균 4-9일의 회복 시간으로 회복이 더 빠릅니다.





일반적인 치료 부작용

유효성 측면에서 환자의 83.3%가 CT041 치료 후 유의한 종양 퇴행을 보였고 전체 ORR 및 DCR은 각각 48.6% 및 73.0%에 도달했으며 전체 환자의 무진행 생존(PFS) 중앙값은 3.7개월, 6개월 전체생존율(OS) 80.1%.

GC 환자의 경우 ORR 및 DCR은 각각 57.1% 및 75.0%, PFS 중앙값은 4.2개월, 6개월 OS 비율은 81.2%였습니다.





전반적으로 Shen Lin 교수가 주도한 이번 1상 임상 연구의 결과, CLDN18.2를 표적으로 하는 세계 최초의 CAR-T 세포 치료인 CT041이 CLDN18.2 발현 양성인 진행성 소화기암 환자의 치료에 사용된 것으로 나타났습니다. 안전성도 좋았고 3등급 이상의 사이토카인 분비 증후군이나 면역 효과 세포 관련 신경독성 증후군도 없었습니다 .

현재 위암 치료제인 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 아파티닙 등 3차 치료제와 비교하면(ORR: 13.3%[7]; 11.2%[8]; 1.7%[9]), CT041 기존 치료에 실패한 소화기암 환자에게 새로운 가능성이 있는 옵션임에 틀림 없습니다.


 



참고문헌입니다

[1]Newick, K., O’Brien, S., Moon, E. & Albelda, S. M. CAR T cell therapy for solid tumors. Annu. Rev. Med. 68, 139–152 (2017).

[2]Maude, S. L. et al. Tisagenlecleucel in children and young adults with B-cell lymphoblastic leukemia. N. Engl. J. Med. 378, 439–448 (2018).

[3]Hong, M., Clubb, J. D. & Chen, Y. Y. Engineering CAR-T cells for next-generation cancer therapy. Cancer Cell 38, 473–488 (2020).

[4]Marofi, F. et al. CAR T cells in solid tumors: challenges and opportunities. Stem Cell Res. Ther. 12, 81 (2021).

[5]Tureci, O. et al. A multicentre, phase IIa study of zolbetuximab as a single agent in patients with recurrent or refractory advanced adenocarcinoma of the stomach or lower oesophagus: the MONO study. Ann. Oncol. 30, 1487–1495 (2019).

[6]https://www.nature.com/articles/s41591-022-01800-8#Tab2

[7]Fuchs, C. S. et al. Safety and efficacy of pembrolizumab monotherapy in patients with previously treated advanced gastric and gastroesophageal junction cancer. JAMA Oncol. 4, e180013 (2018).

[8]Kang, Y.-K. et al. Nivolumab in patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer refractory to, or intolerant of, at least two previous chemotherapy regimens (ONO-4538-12, ATTRACTION-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 390, 2461–2471 (2017).

[9]Li, J. et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial of apatinib in patients with chemotherapy-refractory advanced or metastatic adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. J. Clin. Oncol. 34, 1448–1454 (2016).



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