CAR-T 고형암 치료 임상시험 결과가 발표 되었습니다. 키메라 항원 수용체 T 세포 면역 요법은 쉽게 말해 환자의

T세포를 시험관 내에서 종양세포 표면의 항원을 인식하게 한 뒤 이 세포를 다시 환자 몸에 주입해 치료하는 면역세포치료 입니다. 2017년 FDA는 백혈병, 림프종 등 혈액암 치료를 위한 CAR-T 치료제의 시판을 처음 승인했고,(5개 승인) CAR-T 치료제의 성공적인 적용으로 많은 환자들이 관해를 유지했습니다.





2017년 FDA는 백혈병 및 림프종과 같은 혈액 암 치료를 위한 CAR-T 요법을 승인했습니다. 지금까지 FDA는 5개의 CAR-T 치료제를 승인했으며, 중국도 2021년에 2개의 CAR-T 치료제를 승인했습니다.

CAR-T는 아직 고형암에서는 활발히 임상 및 연구가 진행중이며 면역 반응에 있어 면역거부 혹은 사이토카인의 반응이 주요 연구 과제 입니다.

전립선암은 남성에서 폐암에 이어 두 번째로 흔한 악성 종양입니다. 2020년에는 전 세계적으로 141만 명의 새로운 전립선암 환자가 발생했습니다. 전립선암의 경우 현재 주요 치료법은 항안드로겐 요법이지만 많은 환자들이 거세 저항성 전립선암(CRPC)으로 진행되어 전이됩니다. 현재 추세에서 전립선암에 대한 효과적인 치료법이 없으며 환자의 임상 결과가 좋지 않아 새로운 치료법의 개발이 필요합니다.

펜실베니아 대학의 칼 준(Carl June)과 다른 사람들은 전이성 거세 저항성 전립선암에서 PSMA-targeting TGFβ-insensitive armored CAR-T 세포: 1상 시험이라는 제목의 연구 논문을 최고의 국제 의학 저널인 Nature Medicine에 발표했습니다.

연구팀은 전립선특이막항원(PSMA)을 표적으로 하는 CAR-T 치료제를 개발하고, CAR-T 세포를 최적화해 TGF-β 신호를 차단할 수 있는 우성 부정효과 TGFβRII(TGFβRDN)을 과발현시켜 암에서 항종양 면역을 강화했습니다 .

이 1상 임상 시험 의 데이터 는 항-TGF-β CAR-T 세포 요법이 실행 가능하고 일반적으로 고형 종양 치료에 안전하다는 것을 보여줍니다. 고형 종양 의 종양 미세 환경을 표적으로 하는 다각적인 접근법은 향후 치료 결과를 더욱 향상시키기 위해 연구 되어야 합니다.

암의 발생 및 발달은 일반적으로 유전적 이상에 의해 발생하며, 이는 종양의 정상 조직에 전혀 존재하지 않는 일부 단백질의 발현으로 이어질 수 있습니다. 종양에서 많이 발현되고 정상 조직에서는 적게 발현되는 이 단백질을 종양 관련 항원(tumor associated antigen) 이라고 합니다 .

전립선 특이 막 항원(PSMA)은 전이성 거세 저항성 전립선암(mCRPC)에서 고도로 발현되며 면역 요법을 위한 유망한 종양 관련 항원을 나타냅니다.

그러나 mCRPC 치료에 CAR-T 요법을 적용하는 것은 여전히 ​​면역 억제 종양 미세 환경이라는 주요 과제에 직면해 있습니다. 특히, TGF-β는 mCRPC의 종양 미세환경 에서 상당히 과발현되며 , 이는 조작된 T 세포의 치료 가능성을 심각하게 제한할 수 있습니다.

이전의 전임상 연구에서는 CAR-T 세포에서 우세한 음성 TGFβRII(TGFβRDN)의 과발현 또는 CRISPR-Cas9에 의한 TGFBR2의 녹다운이 TGF-β 신호 전달을 억제하여 종양 억제 에 대한 CAR-T 반응을 크게 향상시킬 수 있음을 보여주었습니다. 따라서 연구팀은 전이성 거세저항성 전립선암(mCRPC) 치료를 위한 항TGF-β CAR-T 세포 치료제 개발을 연구하고 있습니다.

연구팀이 개발한 CAR-T 치료제는 전립선특이막항원(PSMA)을 타깃으로 함과 동시에 TGFβRDN을 발현하도록 CAR-T의 설계를 최적화해 TGF-β 신호전달을 차단해 TGF-β 신호전달을 강화했습니다 .

이번 1상 임상시험 의 1차 평가변수 는 치료의 안전성과 타당성이며, 2차 평가변수에는 CAR-T 세포의 분포, 생물학적 활성, 질병 반응 평가가 포함됩니다. 연구팀은 또한 항암 효능과 약물 내성의 결정요인을 규명하기 위해 종양 미세환경에 대한 종합적인 분석을 실시했습니다 .

전이성 거세 저항성 전립선암(mCRPC) 환자 18명이 이 1상 임상 시험 에 참여했으며 이 중 13명은 4가지 용량 수준의 치료를 받았습니다. 이 13명 중 5명은 2등급 이상의 사이토카인이 있었고 4명은 전립선 특이 항원(PSA)이 30% 이상 감소했습니다. 한 사람은 다수의 클론 CAR-T 세포 확장, PSA 감소 >98%를 경험했으며 패혈증으로 인한 장기 부전으로 사망했습니다.

전반적인 평가로 첫째, 적어도 1명의 환자에서 상당한 효능이 관찰되었고, 추가적인 3명의 환자에서 저온 종양 미세환경에서 추가적인 치료 활성이 관찰되었습니다. 둘째, 테스트 결과 항-TGF-β CAR-T 세포가 종양 에서 TGF-β 신호를 감소시키는 것으로 나타났으며 마지막으로 이 임상 연구는 이 PSMA 표적 항-TGF-β CAR-T 요법에 대한 리뷰를 제공합니다.

면역관문 요법은 다양한 악성종양에서 발전과 돌파구를 마련해 암 치료의 판도를 바꿔놓았다고 할 수 있지만, 전립선암 환자들은 혜택을 받지 못하고 있습니다. 이 임상시험 의 결과는 전립선암에 대한 면역요법의 희망을 보게 해주었습니다.

종양 관련 항원으로서 PSMA는 전립선암 세포에서 많이 발현될 뿐만 아니라 정상 전립선 조직, 말초혈액, 중추신경계, 소장 및 기타 조직 PSMA는 정상 조직에서 발현됩니다. 광범위한 전이는 치료 시 사이토카인 폭풍으로 이어질 수 있는 우려 사항입니다.

현재 PSMA 외에도 전립선을 표적으로 하는 두 가지 프로젝트가 진행 중입니다.


 

출처입니다

줄기 세포 항원(PSCA)의 임상 시험( 임상 시험 번호: NCT03873805, NCT02744287)

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