이러한 연구 결과는 치료 효과를 유지하면서도 가혹한 종양 미세환경에서 CAR-T 세포의 적응력을 높이기 위한 대사 재프로그래밍을 기반으로 한 새로운 전략을 제시하여, 고형 종양에 대한 CAR-T 세포 치료의 내구성과 효과를 개선합니다.

복단대학교 화산병원의 뤄페이페이가 이끄는 연구팀과 복단대학교 생물의학과 연구소/기초의학연구원의 주이웨이 교수가 이끄는 팀(복단대학교 기초의학연구원의 뉴콩이가 논문의 첫 번째 저자임)은 Cell의 자회사인 Cell Metabolism 에 " Foxp3는 대사적 재프로그래밍을 통해 키메라 항원 수용체-T 세포의 장기 효능을 부여한다" 라는 제목의 연구 논문을 게재했습니다 .

이 연구는 Foxp3가 비전사 의존성 미토콘드리아 동적 조절 메커니즘을 통해 CAR-T 세포 의 대사 표현형을 재구성하여 고형 종양 미세환경의 한계를 돌파할 수 있는 "생존 이점"을 제공한다는 것을 처음으로 밝혔습니다 . 이 발견을 바탕으로 구축된 CAR-T Foxp3 세포는 고형 종양 치료의 내구성과 효과를 향상시켰습니다. 이 연구는 독성을 증가 시키지 않고 효능을 높여 고형 종양의 면역 치료에 대한 혁신적인 솔루션을 제공합니다 .



생리학적 관점에서 보면, 서로 다른 T세포 하위 집단은 서로 다른 대사를 가지고 있으며, T세포는 분화 중에 대사 경로를 전환합니다. 순수 T(Tn) 림프구는 정지 상태에 있으며 생존을 위해 산화적 인산화(OXPHOS)에 의존합니다. 항원 자극에 따라 순수 T 세포는 효과기 T 세포(Teff)로 분화되고 산화적 인산화에서 호기성 해당분해로 대사 전략을 전환하여 효과기 기능을 수행할 수 있게 됩니다. T세포의 하위 집단인 조절 T세포(Treg)는 효과기 T세포(Teff)와 다른 대사 작용을 하며, 지질 대사가 증가하고 호기성 해당분해와 산화적 인산화가 감소하는 것이 특징입니다.

조절 T 세포는 해당분해에 덜 민감하며, 포도당 수송체인 Glut1을 유전자적으로 삭제해도 조절 T 세포에는 영향을 미치지 않지만 CD4 + T 세포의 분화는 억제됩니다. Treg 세포의 낮은 산화적 인산화 수준은 mTORC2 활동 감소에 기인하는 반면, Treg 세포 분극 중 α-케토글루타르산에 의한 산화적 인산화의 상향 조절은 순수 T 세포에서 Treg 세포로의 분화를 크게 감소시킵니다.

증거가 쌓이고 있으며, 조절 T 세포가 독특한 대사 패턴을 가지고 있어 증식성이 높은 암세포가 형성하는 저산소 및 산성 종양 미세환경에서 장기간 생존하고 효율적으로 확장할 수 있다는 사실이 밝혀졌습니다. 게다가 최근 연구에서는 Foxp3가 Treg 대사를 조절하는 핵심 요인이라는 점이 강조되었습니다.

그러나 Foxp3가 효과 T 세포(특히 CAR-T 세포)에서 과발현되어 대사 특성을 변화시키고 종양 미세환경에서 장기 생존과 기능을 달성할 수 있는지 여부는 아직 불분명합니다.

이번 최신 연구에서 연구팀은 Foxp3와 3세대 키메라 항원 수용체(CAR)를 공동 발현시켜 CAR-TFoxp3 세포를 구축하여 CAR-T 세포의 대사를 재프로그램하고, 시험관 내와 생체 내에서 CAR-T Foxp3 세포 의 세포독성과 지속성을 조사했으며 , 면역억제 효과를 제거했습니다.

구체적으로, 이 연구에서는 CAR-T Foxp3 세포가 호기성 해당분해와 산화적 인산화 수준이 감소하고 지질 대사 수준이 증가하는 특징이 있는 상당한 대사 재프로그래밍을 보였다는 것을 보여주었습니다. 이러한 대사 변화는 Foxp3와 다이너민 관련 단백질-1(Drp1)의 상호 작용에 의해 촉진됩니다. 중요한 점은 CAR-T Foxp3 세포가 Treg 세포의 면역 억제 기능을 획득하지 못했다는 것입니다. 대신 Foxp3를 매개로 한 적응적 변화를 통해 더 강력한 항종양 효능을 보였고, 피로 마커의 발현이 감소했습니다.

연구팀은 인간화 면역체계 마우스 모델에서 CAR-T Foxp3 세포가 강력한 항종양 효과를 가지며 Treg 세포의 면역억제 효과가 없다는 것을 확인했습니다.

연구의 주요 결과:

CAR-T Foxp3 세포는 기존 CAR-T 세포와는 다른 대사적 재프로그래밍 특성을 나타냅니다.

Foxp3와 Drp1의 상호작용은 CAR-T Foxp3 세포 에서 이러한 대사 변화를 촉진합니다.

CAR-T Foxp3 세포는 Treg 세포와 유사한 면역 억제 기능을 습득하지 않습니다.

CAR-T Foxp3 세포는 고갈 정도가 낮고 항암 효능이 더 강한 것으로 나타났습니다.



이러한 연구 결과를 종합적으로 살펴보면, 치료 효능을 유지하면서도 혹독한 종양 미세환경에서 CAR-T 세포의 적응력을 높이기 위한 대사 재프로그래밍을 기반으로 한 새로운 전략을 수립하여 고형 종양에 대한 CAR-T 세포 치료의 내구성과 효과를 개선할 수 있습니다.
 

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