연구 결과에 따르면 HLA-DRB1은 동종 HCT 이후 재발한 특정 AML 환자를 치료하는 데 잠재적인 표적이 될 수 있는 것으로 나타났습니다.

항암 치료의 주요 목표는 주변의 정상 세포에 영향을 주지 않고 종양 세포를 죽이는 것입니다 . 따라서 많은 약물은 암세포 에서만 발현되는 분자 인 종양 특이 항원을 표적으로 삼도록 설계되었습니다. 그러나 급성 골수성 백혈병 (AML)을 포함한 일부 암 유형에서는 이러한 특정 항원을 식별하는 것이 어렵습니다.

AML 환자는 일반적으로 기증자의 혈액 줄기세포를 이식하는 동종 조혈 모세포 이식(allo-HCT)으로 치료합니다 . 불행히도, 동종 HCT의 발전에도 불구하고 많은 AML 환자는 재발합니다.

오사카 대학이 이끄는 다기관 연구팀은 새로운 연구에서 HLA-DRB1이라는 분자를 AML을 치료하기 위한 키메라 항원 수용체(CAR) 기반 치료의 표적으로 사용할 수 있는 방법을 설명합니다. 관련 연구 결과는 Nature Cancer 저널 에 게재되었습니다.



CAR 기반 치료법에서는 T 세포가 유전적으로 변형되어 특정 분자를 발현하는 세포를 표적으로 삼아 죽입니다. CAR-T 세포는 B세포 백혈병/ 림프종 및 다발성 골수종 (MM) 환자에게서 큰 성공을 거두었습니다 . 그러나 현재 AML에 대한 임상 시험에 사용되는 대부분의 CAR-T 세포 표적은 정상 세포 유형에도 발현되기 때문에 잠재적인 독성을 초래할 수 있습니다.

논문의 주저자인 슌야 이케다(Shunya Ikeda)는 "이전 MM 연구에서 우리는 인간 MM 샘플에는 반응하지만 정상 혈액 세포에는 반응하지 않는 단일클론 항체(mAb)를 찾기 위해 항체를 스크리닝했습니다."라고 말했습니다. "저희의 목표는 동일한 전략을 사용하여 AML 특이 항원을 찾는 것이었습니다."

연구팀은 AML 세포에 대한 수천 개의 mAb를 선별하는 것으로 시작하여 최종적으로 AML 세포에 특이적으로 결합할 수 있는 mAb를 32개로 압축했습니다. KG2032라는 mAb 중 하나는 환자 샘플의 50% 이상에서 AML 세포에 특이적으로 결합했습니다. 그들은 시퀀싱 전략을 통해 KG2032가 HLA-DRB1에 결합한다는 것을 확인했습니다.

"흥미롭게도, KG2032가 단백질의 86번째 아미노산이 아스파르트산이 아닌 다른 아미노산인 특정 HLA-DRB1 하위 집합과 반응한다는 것을 발견했습니다."라고 이 연구의 책임 저자인 나오키 호센이 설명했습니다. "따라서 KG2032는 HLA-DRB1이 일치하지 않는 개인의 AML 세포에만 반응합니다. 즉, 환자는 이 아미노산 잔기를 가지고 있는 반면, 동종 HCT 기증자는 가지고 있지 않습니다."

 

KG2032는 다형성 HLA-DRB1 분자의 하위 집합을 인식합니다.



이 연구 결과는 HLA-DRB1이 동종 HCT 후 재발한 특정 AML 환자를 치료하는 잠재적인 표적이 될 수 있음을 시사합니다.

그런 다음 연구팀은 이 결과를 검증하기 위해 반응성 HLA-DRB1 대립유전자가 없는 KG2032 CAR-T 세포를 설계했습니다. KG2032 CAR-T 세포는 시험관 내 세포 배양 실험과 생체 내 마우스 모델 모두에서 강력하고 특이적인 항-AML 효과를 보였습니다. 치료를 받은 쥐에서는 뚜렷한 독성 증상이 나타나지 않았습니다. 또한, 유전자 변형된 탯줄혈액 유래 CAR 자연살해세포(CAR-NK)도 비슷한 효과를 보였습니다.

이러한 매우 유망한 연구 결과는 KG2032 CAR-T 세포 또는 CAR-NK 세포가 동종 HCT 이후 재발한 AML 환자에게 생명을 구하는 치료법이 될 수 있음을 시사합니다. 현재 두 가지 세포 유형을 모두 사용하는 임상 시험이 계획 중입니다.



Shunya Ikeda et al, CAR T or NK cells targeting mismatched HLA-DR molecules in acute myeloid leukemia after allogeneic hematopoietic stem cell transplant, Nature Cancer (2025). DOI: 10.1038/s43018-025-00934-1.

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