교모세포종(GBM)은 성인에서 가장 흔하고 공격적인 악성 뇌종양입니다. GBM 환자는 일반적으로 진단 후 12~18개월 정도만 생존합니다. 수십 년간의 연구에도 불구하고 GBM에 대한 알려진 치료법은 없으며 수술, 방사선, 화학요법 등 승인된 치료법은 기대 수명 연장 효과가 제한적입니다.

CAR-T 세포 치료법은 일반적으로 환자의 T 세포를 유전적으로 조작하여 특정 종양 세포를 인식한 다음 환자의 몸에 다시 주입한 후 종양 세포를 죽일 수 있도록 합니다. 현재 FDA는 여러 혈액 종양 치료를 위해 6가지 CAR-T 세포 치료법을 승인했지만, 연구자들은 교모세포종과 같은 고형 종양을 인식하고 죽일 수 있는 CAR-T 세포 치료법을 개발하기 위해 열심히 노력해 왔습니다.

최근 펜실베니아 대학교 연구진은 Nature Medicine 저널에 1상 임상 연구를 발표하여 두 가지 뇌종양 관련 단백질(EGFR 및 IL13Rα2)을 표적으로 하는 이중 표적 CAR-T 세포 치료법이 유망한 솔루션이 될 수 있음을 보여주었습니다. 재발성 교모세포종 환자의 종양 성장을 감소시키는 유망한 전략입니다.

2024년 12월 9일, 펜실베이니아 대학교 의과대학의 송홍준 교수, Ming Guoli 교수 등은 Cell Stem Cell 저널에 임상 CAR에 대한 반응을 평가하기 위한 실시간 아바타로서의 환자 유래 교모세포종 유기체 라는 제목의 논문을 발표했습니다.

특히, 이 연구는 교모세포종(GBM) 환자의 종양에서 생성된 실험실에서 배양한 organoids를 사용하여 실시간으로 CAR-T 세포 치료에 대한 환자 반응을 정확하게 모델링한 최초의 연구입니다. 치료에 대한 organoids의 반응은 환자의 뇌에 있는 실제 종양의 반응을 반영합니다. 즉, 치료 후 organoids가 줄어들면 환자 뇌의 실제 종양도 줄어들게 됩니다.

환자 유래 종양 organoids는 질병 모델링 및 전임상 연구에 사용되어 왔지만 치료에 대한 환자 반응을 해석하는 데 도움을 주기 위해 임상에서 실시간으로 사용되는 경우는 거의 없습니다 .

연구팀이 최근 완료한 1상 임상 시험에서는 이중 표적 CAR-T 세포 치료법인 CART-EGFR-IL13Rα2가 교모세포종 치료에 가능성을 보인 것으로 나타났습니다.

논문 공동 교신저자인 송홍준 교수는 “교모세포종(GBM) 환자의 경우 정기적으로 뇌 생검을 할 수 없기 때문에 치료에 대한 반응을 측정하기 어렵고, 자기장에서 치료 관련 염증을 검출하기 어렵다”고 말했습니다. 종양 성장을 확인하기 위한 (MRI)영상으로 진단하지만 이러한 organoids는 개인의 뇌에서 일어나는 일을 매우 정확하게 반영하지만, 미래에는 이러한 organoids가 각 환자의 뚜렷하게 복잡한 종양을 이해하고 환자의 맞춤형 치료에 가장 효과적인 치료법을 신속하게 결정하는 데 도움이 될 수 있기를 바랍니다.

논문의 공동 교신저자인 Ming Guoli 교수는 교모세포종(GBM)이 치료하기 어려운 이유 중 하나는 이 종양이 매우 복잡하고 여러 유형의 암세포 , 면역 세포, 혈관 으로 구성되어 있기 때문이라고 말했습니다. 및 기타 조직(한 가지 유형의 암세포가 아닌) 실제 종양의 작은 조각에서 교모세포종 환자의 organoids를 성장시킴으로써 종양이 환자의 신체에 어떻게 존재하는지와 종양이 자라는 미세 환경을 반영할 수 있습니다. , 이는 다른 교모세포종 모델에서는 사용할 수 없습니다.

교모세포종(GBM)의 1차 치료법은 종양을 가능한 한 많이 외과적으로 제거하는 것입니다. 본 연구에서 연구팀은 이전에 치료법에 대한 이중 표적 CAR-T 세포 연구에 참여한 재발성 교모세포종 환자 6명의 종양 조직을 사용하여 환자 유래 교모세포종 organoids를 만들었습니다.

치료를 테스트하기 위해 실험실에서 충분한 교모세포종 세포를 성장시키는 데는 수개월이 걸릴 수 있는 반면, organoids는 환자가 수술에서 회복하는 동안 2~3주 안에 생성될 수 있습니다.

다음으로 연구팀은 이중 표적 CAR-T 세포를 사용해 이들 환자와 organoids를 동시에 치료했습니다. 결과는 이러한 organoids의 치료 반응이 환자 뇌의 종양 반응과 상관관계가 있음을 보여주었습니다. organoids에서 종양 세포가 T 세포에 의해 파괴되는 것으로 나타났을 때 자기공명영상(MRI)을 통해 환자의 종양 크기도 줄어들었고 뇌척수액에서 CAR-T 세포의 존재가 증가해 치료가 목표를 달성했음을 나타냅니다.

이중 표적 CAR-T 세포로 치료된 환자 유래 교모세포종 organoids T 세포(빨간색)는 종양 유기체에 침투하여 종양 세포(파란색)를 죽이고, 노란색은 죽은 세포를 나타냅니다.

교모세포종(GBM) 치료에서 CAR-T 세포 치료법의 일반적인 문제는 신경독성입니다. 즉, 독성 물질이 신경계의 활동을 변화시켜 뇌세포를 손상시키거나 죽일 수 있습니다.

이번 연구에서는 독성을 반영하는 면역 사이토카인의 수준이 organoids와 환자의 뇌척수액에서 유사하다는 사실을 발견했습니다. 두 수준 모두 치료 종료 후 1주 후에 감소했는데, 이는 이러한 organoids가 치료 중 환자의 신경 독성 위험을 정확하게 모델링하고 임상의가 CAR-T 세포의 적절한 용량을 결정하는 데 도움이 될 수 있음을 시사합니다.

전반적으로, 이 연구는 이 연구에서 개발된 환자 유래 교모세포종 organoids가 CAR-T 세포가 뇌종양을 치료할 때 어떤 일이 일어나는지 이해하는 데 도움이 되는 강력하고 정확한 도구임을 보여줍니다. 이러한 organoids는 교모세포종 환자를 위한 맞춤형 치료를 제공할 수 있을 뿐만 아니라 이 복잡하고 치명적인 암을 퇴치하고 파괴하는 방법에 대한 우리의 이해를 심화시키는 데 도움이 될 수 있습니다.
 

 https://www.nature.com/articles/s41591-024-02893-z

https://www.cell.com/cell-stem-cell/abstract/S1934-5909(24)00409-0

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