화학요법부터 가공된 면역 세포에 이르기까지 대부분의 암 치료법에는 다양한 부작용이 따릅니다. 그 이유는 대부분 종양 세포를 표적으로 삼으 면서 신체의 건강한 세포에도 영향을 미치기 때문입니다. 마찬가지로, 새로운 항암제 를 설계하는 것은 종양 세포와 건강한 세포 사이의 분자 유사성으로 인해 어렵습니다.

이제 새로운 연구에서 캘리포니아 대학교, 샌프란시스코 대학교와 워싱턴 의과대학의 연구원들은 조작된 세포가 종양 근처와 같은 특정 환경에서만 반응하도록 보장할 수 있는 고도로 맞춤화 가능한 바이오센서 단백질을 설계했습니다. 이는 종양에 정확하게 전달되는 암 치료법으로 이어질 수 있으며, 현재 치료법보다 더 효과적이고 부작용이 적습니다. 이는 또한 다른 질병에 대한 새로운 표적 치료법으로 이어질 수도 있습니다. 관련 연구 결과는 'Engineered Receptors for soluble Cellular Communication and Disease Sensing' 이라는 제목으로 네이처 (Nature) 저널에 2024년 11월 14일자 온라인 게재됐습니다.

이번 혁신은 주변 환경의 분자를 감지하고 이에 따라 세포 내 유전자 발현을 변경할 수 있는 세포 표면의 조작된 수용체를 중심으로 진행됩니다.

논문의 공동 교신저자이자 캘리포니아 대학교 샌프란시스코 캠퍼스의 미생물학 및 면역학 부교수인 Kole Roybal 박사는 "이제 우리는 세포가 질병 부위에 위치하도록 프로그래밍한 다음 일련의 매우 다양한 작업을 수행할 수 있습니다. 이는 이러한 수용체의 분자적 세부 사항과 이를 수정하는 방법에 대한 수년간의 연구의 정점입니다."

세포 센서 단백질

2016년에 Roybal은 UCSF 팀의 일원으로 synNotch 수용체라는 새로운 종류의 센서 단백질을 개발했습니다. 이 수용체는 세포에 삽입되어 자극에 반응하여 행동을 재프로그램할 수 있습니다. 예를 들어 Roybal과 동료들은 종양 세포를 인식하고 면역 반응을 활성화하는 면역 세포 표면에 세포 감지 단백질을 만들었습니다. 그러나 이러한 수용체에는 한계가 있습니다. 즉, 다른 세포 표면의 분자만 인식할 수 있다는 것입니다. 이 시스템은 세포 간의 긴밀한 물리적 상호 작용에 의존합니다.

종양 세포는 건강한 세포와 ​​매우 유사하기 때문에 표면 단백질이 다른 세포에도 존재하는 경우가 많습니다. "이러한 synNotch 수용체는 세포 표면 마커에 의해서만 활성화될 수 있기 때문에 범위가 제한되어 있습니다"라고 논문의 공동 제1저자이자 UCSF의 전 박사후 연구원인 Dan Piraner는 설명합니다. "종양에 의해 생성된 많은 다른 분자가 종양에 유용할 수 있습니다. 종양 환경을 인식합니다."

그 이후 몇 년 동안 Roybal과 그의 동료들은 기능을 미세 조정하기 위해 synNotch 수용체의 다양한 구성 요소를 변경하는 방법을 연구해 왔습니다. 이로 인해 그들은 세포 주변 환경에서 용해성 또는 자유 부유 분자에 결합할 수 있는 SNIPR(합성 막내 단백질 분해 수용체)라고 불리는 새로운 수용체를 개발하게 되었습니다.

그들이 개발한 새로운 SNIPR은 면역 신호 분자와 같은 관심 있는 모든 가용성 분자를 감지할 수 있습니다. 가용성 분자가 해당 SNIPR에 결합하면 여러 SNIPR이 함께 뭉쳐서 세포 내부에서 뒤집힙니다. 그곳에서 SNIPR은 세포 내의 DNA와 직접 상호작용하여 유전자 발현을 변경합니다. 세포에 삽입된 다중 SNIPR은 서로 다른 유전자에 영향을 미치거나 동일한 유전자에 다른 방식으로 영향을 미칠 수 있습니다.

논문의 공동 제1저자이자 Roybal 연구실의 연구원이었던 María José Durán González는 "흥미로운 점은 수용성 분자를 사용하여 유전자 스위치를 전환할 수 있을 뿐만 아니라 SNIPR을 맞춤화하여 전환할 수 있다는 것입니다. 유전 프로그램을 켜고 끄거나 위아래로 조절합니다." 이는 세포가 약물을 방출하도록 유도하거나, 면역 반응을 활성화하거나, 특정 환경의 다른 세포에 신호 분자를 보내는 것을 의미할 수 있습니다.

암 및 기타

키메라 항원 수용체(CAR) T 세포( CAR-T ) 치료법은 최근 몇 년 동안 혈액암에 대해 매우 효과적인 암 면역 치료법의 한 유형입니다. 그러나 이 치료법은 고형 종양에서는 덜 효과적입니다. 그 이유 중 하나는 T 세포가 인식할 수 있는 암세포 특이적 분자를 찾는 것이 어렵기 때문입니다.

SNIPR의 잠재적인 용도를 입증하기 위해 저자는 새로 설계된 SNIPR을 CAR-T 세포에 이식했습니다. 이식된 SNIPR은 종양 주변에 고농도로 발견되는 두 가지 가용성 면역 분자인 TGF-β와 VEGF에 반응하도록 설계되었습니다. 이 두 분자가 존재할 때만 SNIPR은 CAR-T 세포의 항종양 활성을 활성화합니다.

접시에서 그들은 SNIPR이 장착된 CAR T 세포가 TGF-β와 VEGF가 있는 경우에만 활성화되는 것을 발견했는데, 이는 암의 영향을 받지 않는 신체 부위에서는 면역 반응을 일으키지 않음을 시사합니다.

논문의 공동 교신저자이자 워싱턴 대학교 의과대학 생화학 교수인 데이비드 베이커(David Baker)는 “이것은 면역요법의 2단계 인증과 같다”고 말했다. “이러한 세포는 면역 반응을 시작할 수 있으려면 특정 환경에 있어야 합니다. , 그리고 면역 반응 자체에는 암세포 식별이 필요합니다."

실제로 인간 종양이 있는 쥐를 대상으로 테스트했을 때 세포는 종양을 구체적으로 표적으로 삼아 공격하여 건강한 조직에 대한 손상을 최소화했습니다. 또한, 이 치료법은 체중 감소와 장기 손상을 포함해 일반적으로 CAR T 세포 사용과 관련된 부작용 없이 쥐의 종양을 축소했습니다.

Roybal은 "이것은 암 치료법에 있어 매우 흥미로운 일이지만 특정 환경에서 면역 세포를 조절하려는 자가면역 질환과 같은 질병에도 유용할 수 있다"고 말했습니다.

저자들은 여러 세포 유형에서 SNIPR을 사용하는 방법을 계속 조사하고 있으며 이를 사용하여 서로 다른 세포 유형 간의 통신을 중재하고 Roybal이 공동 설립한 회사인 Arsenal Bio가 후원하는 CAR-T 세포 임상 시험에서 환자를 대상으로 테스트하고 있습니다.

Dan I. Piraner et al. Engineered receptors for soluble cellular communication and disease sensing. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-08366-0.

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