PNAS: 연구원들은 고형 종양에서 T 세포 요법의 효능을 개선하기 위한 연구를 합니다.펜실베이니아 대학 및 기타 기관의 연구원들은 전임상 연구를 통해 T 세포가 고형 종양을 공격하는 것을 돕기 위해 "다중 공격"을 할 수 있는 새로운 방법을 개발했습니다.

고형 종양에 대한 T 세포 요법의 근본적인 한계는 사이토카인 생산 및 증식과 같은 염증 효과 기능의 상실입니다. 최근 미국 펜실베니아 대학 연구원들의 국제 학술지 Proceedings of the National Academy of Sciences에 "T 세포 염증 조절제 Regnase-1 및 Roquin-1의 조합 파괴가 인간 T 세포의 항종양 활성을 향상시킨다"라는 제목의 연구 보고서가 게재되었습니다. 연구진은 전임상 연구를 통해 T 세포가 고형 종양을 공격하는 것을 돕는 "다중 공격"이 가능할 수 있는 새로운 방법을 개발했으며, 연구원들은 두 개의 유전자를 표적으로 하면 염증 관련 유전자의 기능을 제어할 수 있다고 발표했습니다. T 세포의 확장을 최소 10배 이상 증가시켜 항종양 면역 활성과 신체 지속성을 향상시킬 수 있습니다.

CAR-T 세포 요법은 Carl H. June 박사가 개척했으며 그의 연구팀은 2017년 B 세포 급성 림프 구성 백혈병 치료를 위해 CAR-T 세포 요법을 처음 개발하고 승인했습니다 . "우리는 가장 일반적으로 진단되는 암 유형을 포함하여 고형 종양 환자를 위한 새로운 CAR-T 세포 치료법의 연구를 희망하며, 이 논문의 결과는 면역 염증 조절제를 표적으로 하는 것이 추가 연구의 가치가 있을 수 있음을 시사합니다."라고 June은 말했습니다.

고형 종양에 대한 CAR-T 세포 요법의 과제 중 하나는 T 세포 소진으로 알려진 현상으로, 고형 종양 세포 집단의 지속적인 항원 노출로 인해 T 세포가 소진되어 항종양 반응을 시작할 수 없습니다.

이전 관찰 연구에서는 염증 조절제인 Regnase-1이 T 세포가 파괴될 때 과도한 염증 반응을 유도하여 T 세포 고갈의 영향을 간접적으로 극복할 수 있는 잠재적인 표적이 될 수 있다고 제안했습니다. 연구자들은 관련이 있지만 독립적인 Roquin-1 조절자를 동시에 표적으로 삼는 것이 신체의 면역 반응을 더욱 강화할 수 있다고 예상합니다. 연구 결과, 고형 종양의 치료에 효과적 치료 개발하는 데 한 걸음 더 가까워질 수 있습니다.



(2023) DOI: 10.1073/pnas.2218632120



연구원들은 CRISPR-Cas9 유전자 편집 기술을 사용하여 건강한 기증자의 T 세포에 있는 Regnase-1 및 Roquin-1 유전자를 개별적으로 또는 공동으로 제거했으며 연구원들은 현재 1상 임상 시험에서 두 명의 다른 면역 수용자를 테스트하고 있습니다.

메소텔린을 표적으로 하는 M5 CAR(mesoCAR) 및 NY-ESO-1을 표적으로 하는 8F TCR(NYESO TCR), CAR-T 세포 치료는 표적으로 삼는 항원입니다. CRISPR 편집 후 T 세포를 확장하여 고형 종양에 주입했을 때 연구원들은 이중 녹아웃이 Regnase-1 단독으로 비활성화하는 것보다 더 많은 조작된 T 세포를 생성하는 것을 관찰했습니다. 신체의 항 종양 면역 활동 과 조작된 T 세포의 수명을 증가시킵니다.일부 림프구의 과도한 생성으로 이어져 독성 반응을 일으킵니다.

Sheppard 연구원은 CRISPR이 Regnase 및 Roquin과 같은 유전자의 발현을 완전히 제거하여 명확한 세포형을 생성할 수 있는 도구라고 말했습니다.물론 연구원들은 이 두 개의 비중복 단백질을 제거함으로써 방출되는 항종양 잠재력에 높은 관심을 받았습니다.고형 종양 연구에서 연구원들은 CAR-T 세포의 제한된 확장을 관찰했지만 각 T 세포가 더 많은 수의 세포를 생산하기 위해 복제할 수 있으며, 이는 고형 종양을 공격할 더 나은 기회를 제공할 수 있습니다.

요약하면, 이 연구의 결과는 면역 염증 기능의 조절자가 신체의 항종양 면역 반응을 조절하고 개선하는 데 도움을 줄 수 있는 매우 흥미로운 표적일 수 있음을 나타냅니다.



출처입니다

David Mai, Omar Johnson, Jordan Reff, et al. Combined disruption of T cell inflammatory regulators Regnase-1 and Roquin-1 enhances antitumor activity of engineered human T cells, Proceedings of the National Academy of Sciences (2023). DOI:10.1073/pnas.2218632120

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