Dana-Farber Cancer Institute와 NYU Grossman School of Medicine의 연구원들은 세포의 핵에 있는 특수 단백질 세트인 mSWI/SNF(또는 BAF) 복합체가 T 세포를 활성화하는 역할을 한다는 사실을 발견했습니다.

암세포를 공격하도록 맞춤화된 CAR-T 세포 요법은 특히 혈액 악성 종양 치료의 새로운 시대를 열었습니다. 그러나 소실되는 T 세포는 암과 싸우는 능력의 극적인 손실을 나타냅니다. 소실은 암과 싸우는 T 세포에서만 발생하는 것이 아니라 인체 면역결핍 바이러스(HIV), B형 간염 및 C형 간염 바이러스(HBV, HCV), SARS -CoV-2) 와 같은 바이러스 감염 환경에서도 흔히 발생합니다 .

일부 환자에서 CAR-T 세포 치료의 효과를 약화시켰고 연구원들이 실패의 원인을 찾으려고 노력했습니다. 새로운 연구에서 Dana-Farber Cancer Institute와 NYU Grossman School of Medicine의 연구원들은 우리 세포의 핵에 있는 특수 단백질 세트인 mSWI/SNF(또는 BAF) 복합체를 확인했습니다. 암을 공격하고 피로를 유발하는 T 세포를 활성화하는 역할인 이 발견은 CRISPR과 같은 유전자 조작 기술을 통해 이러한 복합체 중 일부를 표적으로 삼으면 세포피로를 줄이고 CAR-T 세포(및 일반적으로 모든 종양과 싸우는 T 세포)가 지속적인 힘을 갖게 할 수 있음을 시사합니다.

해당 연구 결과는 2023년 3월 20일 Molecular Cell 저널에 온라인 게재되었습니다.

논문 제목은 "Stepwise activity of mSWI/SNF family chromatin remodeling complexes direct T cell activation and exhaustion"입니다.





이 논문의 공동교신저자인 Cigall Kadoch 박사와 Dana-Farber Cancer Institute는 "CAR-T 세포와 살아있는 세포로 만든 기타 치료법은 암과 다양한 기타 질병 치료에 큰 잠재력을 가지고 있습니다. . 그러나 이 잠재력을 실현하기 위해 현실적인 문제인 세포의(피로,감소) 문제와 치열하게 연구했습니다. 이 새로운 연구에서 우리의 발견은 이 문제를 해결하기 위한 새롭고 임상적으로 실행 가능한 접근 방식을 제안합니다."

CAR-T 세포는 환자의 수천 개의 면역 체계 T 세포를 수확하고 암세포를 잡아 파괴하는 데 도움이 되는 유전자를 장착하여 만들어집니다. 조작된 CAR-T 세포가 수백만 개로 증식한 후 환자에게 다시 주입되어 암세포를 공격합니다.

Kadoch는 "문제는 CAR-T 세포와 같은 대부분의 조작된 T 세포가 취약하다는 것입니다. 우리 몸의 정상 T 세포가 감염되거나 병든 세포를 만났을 때 활성화되는 것처럼 활성화되지만 곧 증식이 중단됩니다. 여러 그룹으로 나눠 확인된 T 세포 감소의 결정 요인에 대해서입니다"

수년에 걸친 연구에 따르면 감소(및 기억과 같은 특성의 활성화 및 획득)는 하나 또는 몇 개의 유전자에 의해 제어되는 것이 아니라 세포에 대한 감소를 함께 생성하는 많은 유전자의 조정된 제어에 의해 제어됩니다.

Kadoch와 동료들은 몇 년 전부터 이러한 프로그램의 잠재적 목표로서 mSWI/SNF 복합체에 초점을 맞추기 시작했습니다.

이러한 복합체는 감소를 제어할 수 있는 잠재력을 가진 역할을 합니다. Kadoch과 그녀의 팀은 T 세포의 활성화 및 감소 과정 전반에 걸쳐 T 세포의 패턴을 추적하기로 결정했습니다. 싸울 준비가 된 T 세포의 게놈에서 T 세포가 어디에 위치하는지, 소진될 때 이러한 위치가 어떻게 변하는지를 결정하는 것입니다.

그들의 위치에 가장 큰 영향을 미친 것은 특정 인자, 즉 고도로 특정한 유전자 세트를 활성화하는데 중요한 단백질이라는 것이 밝혀졌습니다. 이러한 인자는 mSWI/SNF 복합체를 지시하고 게놈의 정확한 위치로 지시합니다. "T 세포 활성화 및 소진의 각 단계에서 다양한 인자 조합이 이러한 복합체를 DNA의 특정 위치로 안내하는 것으로 보입니다."라고 Kadoch는 말했습니다.

분석이 진행됨에 따라 공동 교신 저자인 Iannis Aifantis 박사와 동료들은 체계적으로 T 세포의 유전자를 꺼서 어떤 유전자가 소진 과정을 늦추거나 멈추게 하는지 확인했습니다.



mSWI/SNF 복합체의 촉매 활성을 특이적으로 억제하는 첫 번째 화합물이 현재 암에 대한 1상 임상 시험에 있다는 점을 고려할 때 이러한 발견은 특히 주목할만 합니다. 흑색종, 급성 골수성 백혈병 및 기타 질병의 모델 실험은 이러한 화합물의 가능성을 암시합니다. T 세포의 유리한 변화 외에도 저자가 mSWI/SNF 억제제에 노출된 CAR-T 세포로 동물을 치료했을 때 종양 성장도 감소했습니다.

우리는 여전히 이 분야에서 할 일이 많지만 이 새로운 연구는 중요한 새로운 토대를 제공합니다.



출처입니다

Elena Battistello et al. Stepwise activities of mSWI/SNF family chromatin remodeling complexes direct T cell activation and exhaustion. Molecular Cell, 2023, doi:10.1016/j.molcel.2023.02.026.

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