CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)

이 치료법은 지난 몇년 동안 새로운 유형의 세포치료이지만 최근 몇 년 동안 임상적으로 개선되고 진보되었습니다.

급성 백혈병 및 비호지킨 림프종의 치료에 놀라운 효능이 있으며 유일한 종양 치료 방법 중 하나로 확인됩니다.

모든 기술과 마찬가지로 CAR-T 기술도 오랜 진화 과정을 거쳤으며 이러한 일련의 진화 과정에서 CAR-T 기술이 점차 발전해왔습니다.

이 새로운 치료 전략의 핵심은 표적 세포를 인식하는 키메라 항원 수용체(CAR )라는 인공 수용체와 유전적으로 변형된 후 이 CAR을 발현하는 환자의 T 세포입니다 . 임상에서 연구자들은 투석과 유사한 과정을 통해 환자로부터 일부 T 세포를 추출한 다음 연구실에서 유전적으로 변형하여 T 세포가 새로운 수용체를 발현할 수 있도록 CAR을 암호화하는 유전자를 도입합니다. 이 유전적으로 변형된 T 세포는 배양실에서 확장된 다음 환자에게 다시 주입됩니다. 이러한 T 세포는 표적 세포 표면의 분자에 결합하기 위해 발현하는 CAR 수용체를 사용하고, 이 결합은 내부 신호를 유발하여 T 세포를 매우 강력하게 활성화시켜 표적 세포를 빠르게 파괴합니다.

최근에는 급성 백혈병 및 비호지킨 림프종 치료에 사용되는 것 외에도 CAR-T 면역 요법이 개선되어 고형 종양, 자가 면역 질환, HIV 이를 바탕으로 CAR-T 세포 치료의 최신 진행 상황을 요약합니다.

1. JCI : IL-18 - 분비 DLL3 CAR-T 세포는 소세포 폐암을 치료할 것으로 예상됩니다

새로운 전임상 연구에서 미국 로스웰 파크 종합 암 센터와 웨일 코넬 의과 대학의 연구원들은 키메라 항원 수용체(CAR)라고 불리는 T 세포의 한 유형(CAR-T에 대한 새로운 접근 방식) 요법이 큰 가능성을 보여준다는 것을 발견했습니다. 소세포 폐암(SCLC)의 경우. 이 발견은 CAR-T 세포를 사용하여 고형암을 치료하는 방법에 대한 이해를 위한 새로운 기초를 제공하고 암 환자에 대한 추가 연구를 지원합니다.

관련 연구 결과는 최근 임상연구저널(Journal of Clinical Investigation)에 "IL-18-secreting CAR T 세포 표적 DLL3은 소세포 폐암 모델에서 매우 효과적"이라는 제목으로 게재됐습니다.



Journal of Clinical Investigation, 2023, doi:10.1172/JCI166028 .



첫째, 연구에 SCLC 종양 세포의 표면에서 발견되는 항원인 유사 리간드 3(DLL3)을 표적으로 하는 CAR-T 세포를 개발했습니다. 그런 다음 그들은 IL-18에 의해 생성되는 단백질인 인터루킨-18(IL-18)이라는 다른 분자를 발현하는 CAR-T 세포로 업그레이드함으로써 한 단계 더 나아갔습니다. SCLC의 이종 이식 및 실험 모델에서 DLL3을 표적으로 IL-18

분비 CAR-T 세포는 항종양 활성을 크게 증가시켜 IL-12 및 IL-16보다 더 높은 항종양 반응을 나타냈습니다. 치료기간 동안) 더 강해졌습니다. IL-18은 또한 T 세포 고갈을 감소시켰고, DLL3 표적 CAR-T 세포(DLL3 CAR-T 세포)가 증식하고 더 오래 살 수 있게 했으며, DLL3 항원을 "메모리T세포"를 생산했습니다. 동시에 IL-18은 종양을 죽이기 위해 종양에 들어가는 면역 세포의 한 종류인 종양 침윤 림프구(TIL)를 더 많이 활성화시켰습니다.

2. AACR2023: CD70을 표적으로 하는 동종 CAR-T 세포는 전이성 투명 세포 신장 세포 암종을 치료할 것으로 예상됩니다.

임상 1상 결과 University of Sax MD Anderson Cancer Center의 연구원들이 주도한 시험에서 CD70 표적 동종이계 키메라 항원 수용체(CAR) T세포(CAR-T) 요법 ALLO-316이 전이성 투명 세포 신장 세포 암종에 효과적인 것으로 나타났습니다. 미국 암 연구 협회 2023 연례 회의에서 투명 세포 신장 세포 암종(ccRCC) 환자의 질병 통제율이 발표되었습니다. 현재 진행 중인 임상시험인 TRAVERSE는 텍사스대학교 MD 앤더슨 암센터 줄기세포

이식 및 세포치료 조교수 인 Samer Srour 박사가 주도하고 있으며 , 면역관문억제제와 티로신 키나아제 억제제에 대한 첫 번째 임상시험이입니다. 두 가지(TKI) 모두에 불응성인 전이성 ccRCC 환자에서 ALLO-316을 평가하는 인간 연구. 17명의 환자 중 객관적 반응률(ORR)은 18%, 질병 조절률(DCR)은 82%였다. CD70+ 전이성 ccRCC가 확인된 환자 9명의 경우 ORR은 33%, DCR은 100%였습니다.

Srour는 "환자에 대한 ALLO-316의 적절한 용량을 계속해서 결정함에 따라 우리의 결과는 관리 가능한 안전성 프로파일뿐만 아니라 매우 고무적인 항종양 활성을 입증했다"고 말했습니다.

ALLO-316은 유전자 변형 후 다양한 형태로 발현되는 CD70을 표적으로 합니다. 고형 종양 암의 일부이며 신장 암의 하위 유형인 ccRCC에서 높게 발현됩니다. 이식편대숙주병(GVHD)의 위험을 줄이기 위해 ALLO-316 세포에서 T 세포 수용체 알파도 파괴되었습니다. 또한, CD52 유전자를 녹아웃시켜 숙주 T 세포를 녹아웃시키고 동종 CAR-T 세포의 지속성을 향상시키는 항-CD52 단일클론 항체인 ALLO-647을 사용할 수 있도록 했습니다.

3. Nat Immunol: CAR-T 세포가 종양으로 이동하도록 안내하는 단백질 분자 발견

면역 요법, 특히 암에 대한 CAR-T 세포 요법은 많은 환자 완치를 하고 있습니다. . 그러나 때때로 이 요법의 CAR-T 세포는 이동해서는 안 되는 곳으로 무작위로 이동하여 폐나 다른 비암성 조직에 들어가 독성 부작용을 일으킵니다. 새로운 연구에서 미국 로체스터 대학을 포함한 연구 기관의 연구원들은 T 세포가 종양으로 이동하는 것을 안내하는 분자를 발견하여 과학자들이 이 획기적인 치료법을 개선할 수 있는 조건을 만들었습니다. 관련 연구 결과는 2023년 4월 17일자 Nature Immunology 저널에 온라인 게재되었습니다.

논문 제목은 "ST3GAL1 and βII-spectrin pathways control CAR T cell migration to target tumors"입니다.



hHER2 CAR-T 세포의 검출 및 생체내 분포. Nature Immunology, 2023, doi:10.1038/s41590-023-01498-x의 이미지

연구원들은 "게놈 스크리닝"을 통해 ST3GAL1을 발현하는 주요 이동 제어 유전자를 확인했습니다. 그들은 최첨단 CRISPR 기술을 사용하여 T 세포에서 발현되는 수천 개의 유전자를 편집한 다음 4년에 걸쳐 실험 모델에서 이동을 제어하는 ​​능력에 대해 이러한 각 유전자를 테스트했습니다.

그 다음 단계는 주요 T 세포 단백질인 ST3GAL1을 조작하는 약물을 찾는 것이라고 로체스터 대학교 의료 센터의 윌모트 암 연구소의 수석 저자인 김민수 박사는 말했습니다. 연구가 계획대로 진행된다면 T 세포가 표적을 정확하게 표적으로 삼도록 CAR-T 세포 요법에 이러한 약물을 추가하는 것이 가능할 것이라고 말했습니다. 연구실은 생명을 위협하는 부작용의 위험을 최소화하면서 이러한 결과를 달성할 수 있는 세포를 선별하기 위해 로체스터 대학 의료 센터의 Wilmot 암 연구소의 다른 연구원들과 협력하고 있습니다.

4. NEJM: 임상 연구는 CAR-T 세포치료가 신경모세포종에 대한 가능성을 보여줌을 보여줍니다.

암에 걸린 어린이의 종양 치료에 효과적입니다. 27명의 어린이 중 9명은 치료를 받은 지 6주 후에 암의 징후가 없었지만 2명은 나중에 재발하여 사망했다고 그들은 보고했습니다.

해당 연구 결과는 2023년 4월 6일 저널에 "GD2-CART01 for Relapsed or Refractory High-Risk Neuroblastoma"라는 논문 제목으로 게재되었습니다.

 

GD2-CART01의 확장, 지속성 및 생체 분포. NEJM을 통한 이미지, 2023, doi:10.1056/NEJMoa2210859



CAR-T 세포 요법(GD2-CART01)이라고 하는 이 치료법은 이미 면역 체계가 백혈병 및 기타 혈액 암과 싸우는 데 도움이 되고 있습니다. 이 분야의 전문가들은 과학자들이 고형 종양에서 이러한 고무적인 결과를 달성한 것은 이번이 처음이며 다른 유형의 암에도 사용될 수 있다는 희망을 불러일으킨다고 말합니다.

3년에 걸친 새로운 연구가 끝났을 때, 유전자 변형 세포를 반복 투여했을 때 치료에 부분적으로만 반응한 어린이를 포함하여 11명의 어린이가 살아 있었습니다. 새로운 연구에 참여하지 않은 펜실베니아 대학의 칼 준 박사는 "이 치료법이 없었다면 이 아이들은 모두 죽을 운명에 처했을 것입니다. 물론 이러한 흥미로운 결과를 바탕으로 오늘날 더 많은 임상 시험이 있을 것입니다."

5.최근 Blood Advances 저널에 "Longitudinal Patientreported Outcomes in Patients Receiving Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy"라는 제목으로 게재되었습니다.

새로운 연구에서 매사추세츠 종합병원의 패트릭 코너 존슨(Patrick Connor Johnson)과 동료들은 CAR-T 세포를 연구한 후 삶의 질, 심리적 스트레스 및 신체적 증상을 연구했습니다. 2019년 4월부터 2021년 11월까지 총 100명의 환자가 등록되었습니다.

저자들은 삶의 질과 우울 증상이 CAR-T 치료 후 1주일 악화된 후 6개월 동안 개선되었음을 발견했습니다. 6개월까지 환자의 18%, 22%, 22%가 각각 임상적으로 의미 있는 우울증, 불안, PTSD 증상을 보고했습니다. 환자의 52%가 일주일 이내에 심각한 신체적 증상을 경험했으며, CAR-T 세포 주입 후 6개월 이내에 28%로 떨어졌습니다. 실험 모델에서 사이토카인 방출 증후군 및/또는 면역 이펙터 세포 관련 신경독성에 대한 Eastern Cooperative Oncology Group 성능, 토실리주맙 및 코르티코스테로이드 증후군은 관련이 있었습니다.

6. Sci Transl Med: 연구원들은 고형 종양을 치료할 것으로 예상되는새로운 

줄기 세포 유사 CD8+ 기억 T 세포 전구체를 포함한 기억 T 세포는 기능성 줄기 세포 유사 T 세포(TSTEM) 또는 기능 장애 T-패널 세포(TPEX)가 됩니다. 최근 멜버른 대학 등 기관에서 국제학술지 Science Translational Medicine에 게재된 "T STEM -like CAR-T 세포는 전임상 모델에서 기존 CAR-T 세포와 비교하여 향상된 지속성과 종양 제어를 나타낸다"라는 제목의 연구 보고서가 나왔습니다. 과학자들은 연구를 통해 고형 종양과 효과적으로 싸울 수 있는 새로운 유형의 키메라 항원 수용체 세포 요법(CAR-T 세포 요법)을 개발했습니다.

CAR-T 세포 요법은 신체의 자연 발생 T 세포(신체 면역 체계의 필수 부분을 형성함)를 사용하여 감염된 세포를 표적으로 삼아 파괴하는 혁신적인 면역 요법입니다. 그런 다음 한 번에 환자에게 다시 주입하여 암세포와 싸우는 데 도움을 줍니다. 이번 연구에서 연구진은 기존의 T 세포 대신 젊은 줄기세포와 유사한 T 세포를 사용했는데, T 세포라는 매우 흥미로운 발달 과정에서 CAR 수용체를 지닌 줄기세포와 유사한 CAR-T 세포는 강력한 능력을 보일 수 있습니다.

이 연구는 고형 종양에 효과적인 새로운 CAR-T 세포 치료법 개발을 향한 중요한 단계입니다. CAR-T 세포 요법은 백혈병, 림프종, 골수종을 포함한 많은 유형의 혈액암에 대해 승인되었지만 고형 종양에서의 성공은 아마도 여러 가지 요인으로 인해 제한적이라고 연구원들은 말했습니다. 종양에 대한 세포 확장, 지속성 및 고갈. 중요한 것은 세포 배양 및 4가지 전임상 모델에서 이러한 T 세포 줄기 세포 유사 CAR-T 세포가 항종양 기능을 개선했을 수 있으며 실제로 면역 체크포인트 약물인 항 PD-1과 결합하면 기존 고형 종양을 완전히 제거합니다. 또한 장기간 존재할 수 있으며 이는 이러한 세포가 CAR-T 세포의 모든 특성을 가지고 있음을 나타낼 수 있습니다.

이 연구에서 연구원들은 처음으로 단 6일(표준 14일이 아님) 만에 완전히 기능하는 줄기 세포와 같은 CAR-T 세포를 생산할 수 있는 생산 프로토콜을 만들었으며, 이는 나중에 더 발전된 CAR-T의 실현을 위한 길을 열 수 있습니다.

이러한 중요한 발견은 또한 임상 사용을 위한 줄기 유사 CAR-T 세포를 생성하기 위한 구현의 중요성을 뒷받침합니다. 연구원 Neeson 교수는 "우리의 목표는 치료에 내성이 있는 두 가지 유형의 소아 백혈병 치료에 이 세포를 사용하는 것입니다. 우리는 이 새로운 방법이 CAR-T 세포와 일관된 항염증 효과를 갖도록 조정할 수 있다고 믿습니다.


 

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