CAR-T 세포 요법(키메라 항원 수용체 T 세포 요법)은 혁신적인 암 면역 치료 입니다 .현재 FDA는 백혈병 , 림프종 및 골수종 등 혈종 치료를 위해 5가지 CAR-T 세포 요법을 승인했습니다 . 모두 자가 CAR-T세포 치료제로 암환자 자신의 T세포로 맞춤화한 것으로 고비용이고 복잡한 배양공정이 필요하고 환자마다 차이가 커서 치료 효과가 환자마다 차이가 있었습니다. 또한 보다 빠르게 진행되는 암 환자의 경우 자가 CAR-T 세포 요법의 생산은 치료가 지연될 수 있습니다.

동종이계 CAR-T 세포 요법은 위의 문제를 극복할 수 있는 잠재력을 가지고 있으므로 더 넓은 범위의 암 환자에게 세포 요법의 기회를 제공합니다. 그러나 이 동종이계 CAR-T 세포 요법은 두 가지 주요 장애물에 직면해 있습니다.

첫째, 동종 CAR-T 세포는 이식편대숙주병(GvHD)을 일으킬 수 있고, 둘째, 동종이계 CAR-T 세포는 소위 숙주대 이식편병(host-versus-graft disease, HvGD)이라고 하는 숙주 면역 체계에 의해 빠르게 제거될 수 있습니다. , 따라서 그것의 Antitumor 활동을 제한합니다. 이로 인해 현재의 CAR-T 세포 요법은 면역 거부에 취약하고 환자에게 지속되기 어렵기 때문에 자가 CAR-T 세포 요법에 필적하는 효과를 내기에는 충분하지 않습니다.

최근 Sana Biotechnology의 연구원들은 Nature Communications 저널에 Hypoimmune anti-CD19 chimeric antigen receptor T cells provide lasting tumor control in fully immunocompetent allogeneic humanized mice라는 제목의 연구 논문을 발표했습니다.

본 연구에서는 CRISPR-Cas9 유전자 편집을 통해 T 세포의 TRAC, B2M, CIITA 유전자를 녹아웃하여 HIP(Human Hypoimmune) T 세포를 구축하였습니다. 이들 HIP T 세포를 렌티바이러스 벡터를 사용하여 CD47 및 CD19 CAR로 과발현시켜 동종이계 HIP CD19 CAR-T 세포를 구축하였습니다.





CAR-T 세포를 구성하기 위해 CRISPR-Cas9 유전자 편집 기술을 사용하는 일부 임상 시험이 이미 있습니다. 예를 들어, T 세포의 TRAC 유전자를 녹아웃(T 세포 수용체 α 사슬을 발현)하여 T 세포 수용체(TCR)를 제거하고, 이식편대숙주병(GvHD)을 피하고, T 세포에서 CD52를 녹아웃하면 다음을 수행할 수 있습니다. 그러나 항-CD52 mAb를 사용한 장기 치료는 독성 및 기회 감염의 위험을 증가시킬 수 있습니다.

이번 연구에서 사나바이오테크놀로지 연구팀은 환자의 면역체계를 회피하고 지속적인 항종양 반응을 일으키는 동종이계 CAR-T 세포 개발을 목표로 했습니다.





연구팀은 CRISPR-Cas9 유전자 편집 기술을 이용해 T세포의 TRAC, B2M, CIITA 유전자를 녹아웃해 저면역(HIP) T세포를 구축했습니다. 그런 다음 HIP T 세포를 렌티바이러스 벡터를 사용하여 CD47 및 CD19 CAR로 과발현시켜 동종이계 HIP CD19 CAR-T 세포를 구축하였습니다.

연구팀은 이들 동종이계 HIP CD19 CAR-T 세포와 CD19 CAR만 발현하는 동종이계 CD19 CAR-T 세포를 비교했습니다.

시험내 암 제거 및 고갈 실험은 동종이계 CD19 CAR-T 세포와 동종이계 HIP CD19 CAR-T 세포 간에 차이가 없음을 보여 CRISPR-Cas9 유전자 편집에 의해 구축된 저면역(HIP)이 T 세포 성능에 부정적인 영향을 미치지 않는다는 것을 확인했습니다.

면역 결핍에서 동종 HIP CD19 CAR-T 세포는 동종이계 CD19 CAR-T 세포보다 CD19 양성 종양에 더 명확한 영향을 미칩니다.

더 중요한 것은 정상적인 면역 기능을 가진 모델에서 동종 HIP CD19 CAR-T 세포가 동종이계 CD19 CAR-T 세포보다 월등히 우수하여 더 나은 지속성과 확장 능력을 나타내며, 오래 지속되는 종양 제거 효과를 가져온다는 것입니다.



 

또한 연구팀은 CD47의 과발현으로 인해 발생할 수 있는 통제 불능 문제도 함께 고려하여 CD47 표적 융합 단백질을 사용하여 CD47의 과발현을 억제함으로써 안정적이고 특이적으로 동종이계 HIP CD19 CAR-T 세포를 확인했습니다.

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