Baylor College of Medicine 및 기타 기관의 과학자들은 신경모세포종에 대한 안전성, 항종양 활성 및 면역 신호의 치료에서 유전자 조작된 자연 살해 T 세포(NKT) 면역 요법을 평가하는 인간 최초의 1상 임상 시험의 중간 결과를 보고합니다.

Vα24 돌연변이가 있는 자연 살해 T 세포(NKT)는 특정 항종양 특성을 가지며, 이는 키메라 항원 수용체(CAR)에 의해 강화될 수 있습니다 . 재발성 또는 불응성 신경모세포종: 업데이트된 1상 시험 중간 결과", Baylor College of Medicine 및 기타 기관의 과학자들은 최초의 인간 1상 임상 시험의 중간 결과를 보고했습니다. 이 시험에서 연구원들은 안전성 , 항종양 활성 및 면역성을 평가했습니다.

자연 살해 T 세포는 GD2-특이적 키메라 항원 수용체(GD2 CAR)를 발현하도록 변형될 수 있으며, 이는 면역 세포가 인터루킨-15(IL-15), IL-15뿐만 아니라 신경모세포종 세포의 표면에 있는 특정 분자를 표적으로 삼도록 유도합니다. , 자연 살해 T 세포의 생존을 지원하는 천연 단백질이며, 이전 연구에서 연구자들은 시험에 등록한 처음 세 어린이의 중간 결과를 보고했습니다. 이 연구에서 연구원들은 다른 치료법에 내성이 있는 4기 재발성 신경모세포종 환자 12명을 대상으로 한 연구 결과를 설명하고 해당 요법이 4가지 용량 수준에서 12명의 환자 모두에게 효과적임을 발견했습니다. 용량 제한 독성에 대한 보고는 없었으며, 3명의 환자가 치료에 대한 객관적인 반응을 보였으며, 여기에는 1명의 완전 반응과 2명의 부분 반응이 포함되었습니다.

다른 2명의 환자도 골수 침범 제거 및 전이성 종양 부담 감소와 같은 항종양 활동의 유의미한 증거를 보였지만 아직 부분 반응 기준을 충족하지 못했습니다. 안드라스 헤체이(Andras Heczey) 연구원은 "특히 이번 임상 시험이 용량 증량 단계에 있기 때문에 여러 환자에게서 관찰된 항종양 활성 결과에 고무됐다"고 말했습니다. 이전 연구 결과는 자연 살해 T 세포가 전임상 모델에서 종양 부위에 위치할 수 있음을 보여주었고, 이 실험은 또한 인간에서 관찰 결과를 검증했으며, 연구원들은 또한 주입된 CAR의 활성과 생체 내 증식 사이에 더 높은 항종양 연관성을 발견했습니다. - 자연 살해 T 세포. Leonid Metelitsa는 책 왕자에서 자연살해 T세포 확장 정도를 항상 예측할 수는 없다고 말했지만, 이번 연구에서 전임상 작업에서 확인된 주입된 자연살해 T세포에 의해 발현되는 CD62L을 발견했습니다.



Nature Medicine (2023) DOI: 10.1038/s41591-023-02363-y



또 다른 중요한 발견은 자연 살해 T 세포의 조절 유전자가 치료의 효능에 영향을 미칠 수 있다는 점을 밝혔습니다.새로운 다중 오믹스 플랫폼을 사용하여 연구원들은 주입된 CAR-자연 살해 T 세포가 세포에서 BTG 항증식 인자 1(BTG1)의 상향 조절을 발견했습니다. 세포 고갈을 나타내고 CAR-자연 살해 T 세포의 기능적 활성을 제한할 수 있으며, 반대로 CAR-자연 살해 T 세포에서 BTG1 발현의 조작된 감소는 또한 마우스 모델에서 신경모세포종에 대한 치료 활성을 강화할 수 있습니다. 이 연구는 신경모세포종에 대한 GD2 CAR-자연 살해 T 세포의 항종양 활성에 대한 매우 유망한 예비 증거를 제공하며, 이는 과학자들이 이 논문에서 연구한 것과 같은 새로운 면역 요법 전략을 개발하도록 기초를 줄 수 있습니다.

안전성과 유망한 항종양 활성에 대한 증거를 바탕으로 이 시험은 GD2 CAR-자연 살해 T 세포의 두 가지 더 높은 용량 수준으로 확장될 수 있으며, 이러한 추가 코호트가 고려될 때 연구자들은 계속해서 2상 임상 시험을 수행하여 이 새로운 유형의 면역 요법의 항 종양 활성을 확인할수 있습니다. 요약하면, 본 연구의 결과는 GD2 CAR.15-자연 살해 T 세포가 안전하고 신경모세포종의 객관적인 반응을 매개할 수 있으며, 이러한 항종양 활성도 BTG1.enhanced를 표적으로 하여 유도될 수 있음을 나타냅니다


 

출처입니다

Heczey, A., Xu, X., Courtney, A.N. et al. Anti-GD2 CAR-NKT cells in relapsed or refractory neuroblastoma: updated phase 1 trial interim results. Nat Med (2023). doi：10.1038/s41591-023-02363-y

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