2023년 Science Translational Medicine: 다발성 골수종 치료에 CD229 CAR-T 치료가 더 안전할 것으로 예상

새로운 연구에서 미국 메릴랜드 대학교 의과대학의 연구원들은 전임상 연구에서 건강한 세포를 보호하면서 암세포를 선택적으로 공격하는 새로운 CAR-T 세포 요법을 설계하여 독성 부작용의 위험을 줄였습니다. 이 혁신적인 암 치료법의

새로운 연구에서 미국 메릴랜드 대학교 의과대학의 연구원들은 전임상 연구에서 건강한 세포를 보호하면서 암세포를 선택적으로 공격하는 새로운 CAR-T 세포 요법을 설계하여 독성 부작용의 가능성을 줄였습니다. 이 혁신적인 암 치료법의 이 CAR-T 세포는 인간 골수에서 발견되는 형질 세포의 암인 다발성 골수종을 공격하도록 특별히 설계되었습니다. 관련 연구 결과는 2023년 7월 19일 Science Translational Medicine 저널에 게재되었습니다.

Systematic single amino acid affinity tuning of CD229 CAR T cells retains efficacy against multiple myeloma and eliminates on-target off-tumor toxicity”





국립 암 연구소에 따르면 매년 약 35,000명의 미국인이 다발성 골수종 진단을 받고 환자의 약 40%가 5년 이내에 사망합니다. 현재 평균 3년 동안 질병을 통제할 수 있는 다발성 골수종 치료를 위해 시장에 두 가지 CAR-T 세포 치료법이 시판되고 있습니다. 두 세포 요법 모두 암 세포 표면의 특정 표적 단백질에 결합하도록 유전자 조작된 환자 자신의 면역 세포를 사용합니다. 다발성 골수종에 대한 CAR-T 세포 요법의 현재 결과는 매우 고무적이지만 많은 환자가 여전히 재발하여 새로운 요법이 필요함을 나타냅니다.

이전에 Nature Communications 저널에 발표된 연구에서 Dr. Luetkens, 메릴랜드 대학교 의과대학 교수 Djordje Atanackovic 박사, 위스콘신 의과대학 조교수 Sabarinath Radhakrishnan 박사는 새로운 단백질을 표적으로 하는 CAR T 세포 요법은 현재의 CAR-T 세포 요법과 다릅니다(Nature Communications, 2020, doi:10.1038/s41467-020-14619-z). 그들은 다발성 골수종 암 세포에서 매우 흔하지만 건강한 세포에서는 그렇지 않은 CD229라는 단백질에 집중하기로 결정했습니다. 그러나 그들은 CD229 CAR-T 세포가 여전히 일부 건강한 혈액 세포를 공격하여 잠재적으로 심각한 독성 부작용이 있음을 확인했습니다.

새로운 연구에서 Luetkens 박사와 연구원들은 정교한 접근 방식을 사용하여 건강한 세포가 아닌 악성 종양 세포만 공격하는 CD229 CAR-T 세포를 조작하는 것을 목표로 했습니다. 그들은 단일 아미노산을 교체하고 305개의 서로 다른 변이체를 테스트했으며 최상의 효과를 달성하기 위해 CAR-T 세포의 최상의 시퀀스를 힘들게 결정했습니다. 건강한 세포는 무시하면서 암세포를 쉽게 인식합니다.

처음에 저자들은 최적화된 CAR 수용체가 CAR-T 세포가 더 천천히 자라게 한다는 사실에 실망했습니다. 이론적으로 이러한 느린 성장은 이 세포 요법을 환자에게 덜 효과적이게 만들 수 있습니다. 그들은 스탠포드 연구원들이 이전에 개발한 새로운 방법을 사용하여 이 연구를 극복했습니다(Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1805-z).

"우리의 CAR-T 세포에 자연적으로 존재하는 c-Jun이라는 단백질의 추가 사본을 제공하면 정상적으로 성장하고 장기간 공격하는 암세포를 유지할 수 있습니다."

Luetkens 박사와 Atanackovic 박사는 둘 다 CAR T 세포 요법으로 환자를 치료하는 지역 및 국가 리더인 Maryland Marlene 대학과 Stewart-Greenbaum 종합 암 센터(UMGCCC)의 면역학 및 면역 요법 연구 프로그램의 구성원입니다. 2017년 첫 CAR-T 세포 치료제가 미국 식품의 약국 ( FDA )의 승인을 받은 이후, 센터는 300명 이상의 B세포 림프종 , 백혈병 , 다발성 골수종 등의 혈액암 환자를 치료해왔습니다.



Science Translational Medicine, 2023, doi:10.1126/scitranslmed.add7900의 이미지 .



CAR-T 세포에서 CD229의 발현. CAR-T 세포 생산 9일째에 CAR-T 세포 산물의 표면에서 CD229의 발현은 유세포 분석법으로 검출되었으며, 두 명의 건강한 인간 기증자로부터 자극받지 않은 T 세포의 발현도 검출되었습니다. \

Atanackovic 박사는 "현재 UMGCCC와 파트너 기관에서 임상 연구를 시작하고 있습니다. 첫 번째 단계는 다발성 골수종 및 기타 악성 종양 치료에서 CD229를 표적으로 하는 CAR-T 세포의 안전성과 효능을 연구하는 것"이라고 말했습니다.

UMGCCC는 공격성 림프종 환자에게 CAR-T 세포 요법을 제공하도록 인증된 버지니아주 메릴랜드와 워싱턴 DC 최초의 암 센터입니다. 이들 환자 중 다수는 다른 실행 가능한 치료 옵션이 없는 재발성 및 불응성 혈액암을 앓고 있습니다. 이 세포 요법을 받은 환자의 절반 이상이 생존했으며, 그 중 일부는 5년 동안 생존하여 효과적으로 완치되었습니다.

볼티모어 메릴랜드 대학교(University of Maryland, Baltimore)의 의료 담당 부사장인 Mark T. Gladwin 박사는 "CAR-T 세포 분야에서 최적의 CAR-T 세포 결합 강도는 여전히 미해결 문제이며 낮은 친화도 CAR-T 세포는 일반적으로 더 좋은 장기 효능과 안전성을 보여줍니다. 이 연구는 기존 CAR을 활용하고 결합 강도를 최적화할 수 있는 유연한 플랫폼을 제공하여 잠재적으로 이러한 유형의 세포 요법을 다양한 유형의 암에 대해 더 안전하고 효과적으로 만들 수 있습니다


 

출처입니다



1. Erica R. Vander Mause et al. Systematic single amino acid affinity tuning of CD229 CAR T cells retains efficacy against multiple myeloma and eliminates on-target off-tumor toxicity. Science Translational Medicine, 2023, doi:10.1126/scitranslmed.add7900.

2. New Innovation in CAR T-Cells Paves Way for Less Toxic Therapy Against Multiple Myeloma

https://www.medschool.umaryland.edu/news/2023/New-Innovation-in-CAR-T-Cells-Paves-Way-for-Less-Toxic-Therapy-Against-Multiple-Myeloma.html



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