인공 면역 수용체에 대한 전자극 상호작용의 조절 방식에 초점을 맞추고 있으며, CAR 분자의 전하를 수정하여 CAR-T 세포의 기능을 향상시키는 최적화 전략을 제안하여 새로운 CAR-T 세포 요법의 설계 및 개발에 새로운 방향을 제시합니다.

CAR-T 세포치료제는 악성종양의 임상적 치료에 널리 사용되고 있는 면역 세포치료제입니다.

이 치료법에 사용되는 CAR은 종양 항원을 특이적으로 인식하고 T 세포 신호 전달 경로를 활성화할 수 있는 합성 항원 수용체입니다. CAR-T 요법이 혈액종양 치료에서 좋은 임상적 효과를 보였지만 현재 CAR 설계에는 여전히 많은 문제가 있어 추가 최적화와 개선이 필요합니다.

최근 중국 과학 아카데미 분자 세포 과학 우수 센터의 Xu Chenqi 연구원과 ShanghaiTech University의 Wang Haopeng 교수는 Immunological Reviews 저널에 정전기 전력으로 CAR 자극이라는 제목의 긴 리뷰를 공동으로 발표했습니다.

이 검토는 천연 및 합성 면역 수용체의 신호 전달에서 정전기 상호 작용의 역할을 하고 전하 상호 작용을 기반으로 CAR-T 세포 요법을 설계하기 위한 전략입니다.



CAR 수용체의 신호 전달에는 완벽한 조절 메커니즘이 없기 때문에 너무 강하거나 너무 약한 신호가 생성되어 조기 고갈 또는 CAR-T 세포의 증식 장애로 이어집니다. T 세포 수용체(TCR)와 같은 일부 천연 면역 수용체의 신호 전달은 고감도 및 고효율의 특성을 가지며 신호를 더 잘 전달할 수 있습니다. 이전 연구에서는 많은 면역 수용체의 신호 조절이 전하 매개 분자간 상호 작용에 의존하며 CAR 분자의 신호 전달도 전하의 영향을 받는다는 점을 지적했습니다. 따라서 정전기적 상호작용이 선천적 면역 수용체 신호를 조절하는 메커니즘에 대한 심층적인 이해는 CAR 분자의 설계 및 최적화에 대해 밝힐 것입니다.

먼저 선천성 면역 수용체의 신호 전달에 대한 정전기적 상호작용의 조절을 체계적으로 요약하고, 하전된 전기의 위치에 따라 전하 조절을 두 가지 범주로 나눕니다. 하나는 수용체의 세포외 말단에 위치한 전하가 면역 수용체의 자발적 응집을 구동할 수 있다는 것입니다. 예를 들어, T 및 B 세포의 발달에 필수적인 Pre-TCR/Pre-BCR의 표면에는 풍부한 하전 잔기가 있어 수용체가 서로 끌어당겨 올리고머화되어 신호를 하류로 전달하여 T 및 B 세포가 더 발달하도록 돕습니다. 두 번째는 수용체의 세포 내 말단에 위치한 전하가 하류 신호 전달을 조절할 수 있다는 것입니다. TCR을 예로 들면, 세포 내 말단(CD3ε/ζ 사슬)에 있는 기본 아미노산이 풍부한 서열(BRS)은 세포막에서 음전하를 띤 산성 인지질과 상호 작용하고 T 세포가 휴식 상태에 있을 때 세포막에 달라붙어 T 세포가 자가 활성화되는 것을 방지합니다. TCR이 항원에 결합하면 CD3 사슬의 양전하가 세포막에서 분리되어 하류 신호 분자를 모집하여 T 세포 활성화 신호를 추가로 조절합니다.

천연 수용체와 마찬가지로 CAR 수용체의 전하 분포도 신호 전달에 영향을 미칩니다. 전하 상호 작용의 관점에서 이 논문은 CAR 분자의 전하 특성을 변경하여 CAR-T 세포의 기능을 향상시키기 위한 현재의 최적화 합니다. CAR의 세포내 말단에 대해 양전하를 띤 CD3ε 사슬을 추가하면 CAR 분자의 신호 전달을 효과적으로 개선하고 CAR-T 세포의 기능을 향상시킬 수 있습니다. CAR의 세포외 말단의 경우, CAR 분자의 자발적 응집 정도는 scFv 영역의 양전하 플라크(PCP) 크기를 변경하여 CAR-T 세포의 기저 신호(Tonic 신호)를 조절하여 제어할 수 있습니다. CAR-T 세포의 기저 신호와 관련하여 CAR의 기저 신호가 너무 높거나 낮으면 CAR-T의 기능에 악영향을 미치게 되며, 기저 신호가 개선 및 최적화를 통해 최적의 강도 범위로 조정되어야 CAR-T 세포가 최고의 임상 효능을 얻을 수 있다는 Peak Theory도 제시하였습니다.

상호작용에 기반한 CAR-T 세포 요법의 변형

이 검토는 자연 또는 인공 면역 수용체에 대한 정전기 상호작용의 조절 방식에 초점을 맞추고 있으며, CAR 분자의 전하를 수정하여 CAR-T 세포의 기능을 향상시키는 최적화 전략을 제안하여 새로운 CAR-T 세포 요법의 설계 및 개발에 새로운 방향을 제시합니다

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