이 연구는 고형 종양 치료에서 CAR-T 세포 요법의 비효율성을 극복하는 방법을 찾았습니다. 백신을 사용하여 CAR-T 반응을 높이고 면역 체계가 다른 종양 항원을 표적으로 하는 새로운 T 세포를 생성하도록 돕습니다.

의학의 발달과 함께 인간은 암과 자신의 면역 체계에 대한 이해를 점차 심화시켰고, 면역 체계는 암에 대한 우리의 가장 효과적인 무기입니다. 최근 몇 년 동안 암 면역 요법의 활발한 발전은 대다수의 암 환자에게 새로운 희망을 가져다 주었고 그중 CAR-T 세포 요법은 의심 할 여지없이 가장 유명한 획기적인 기술 중 하나입니다.

암환자의 T세포를 채취해 재프로그래밍한 뒤 다시 환자에게 주입하는 최첨단 암 치료법으로, 이렇게 변형된 CAR-T세포는 암세포를 정밀하게 파괴해 환자의 생명을 되찾는 데 도움을 줄 수 있습니다.

MIT의 Darrell Irvine 교수, Dr. Leon Ma(현 펜실베니아 대학 조교수) 등은 "Vaccine-boosted CAR T crosstalk with host immune to reject tumors with antigen heterogeneity in in"이라는 제목의 연구 논문을 발표했습니다.

이 연구는 고형 종양 치료에서 CAR-T 세포 요법의 비효율성을 극복하는 방법을 찾았습니다. 백신을 사용하여 CAR-T 반응을 높이고 면역 체계가 다른 종양 항원을 표적으로 하는 새로운 T 세포를 생성하도록 돕습니다.

이 백신 부스트는 신체의 면역 체계가 조작된 CAR-T 세포와 협력하여 종양과 싸우는 항원 확산(AS)이라는 과정을 촉진하는 것으로 보입니다. 이것은 모든 종양 세포가 CAR-T 세포가 표적으로 하는 항원을 발현하는 것은 아니기 때문에 종양 살상을 크게 향상시킵니다.

"백신 + CAR-T" 병용 요법

최근 몇 년 동안 미국 FDA는 혈액암 치료를 위해 여러 CAR-T 세포를 승인했습니다. 이 치료법에서 환자 자신의 T 세포는 암세포에서 발견되는 특정 항원을 인식하는 수용체를 발현하도록 조작됩니다.

치명적인 뇌종양인 교모세포종에 CAR-T 요법을 적용하기 위해 과학자들은 EGFR의 돌연변이 버전을 표적으로 하는 CAR-T 세포를 조작했습니다. 그러나 모든 교모세포종 세포가 이 항원을 발현하는 것은 아니며, CAR-T 세포에 의해 공격을 받았을 때 일부 교모세포종 세포는 표적 항원의 생산을 중단함으로써 반응합니다.

2019년 초, Darrell Irvine 교수와 Ma Leyuan 박사는 사이언스 저널에 논문을 발표했습니다.[2] CAR-T 세포를 주입한 직후, 그들은 T 세포와 동일한 항원인 CAR을 운반하는 백신을 주입했습니다. 병용 요법은 교모세포종에 대한 CAR-T 세포의 효과를 향상시켰습니다.



 뿐만 아니라 연구팀은 이 "백신 + CAR-T" 병용 요법이 조작된 CAR-T 세포가 종양을 공격하는 데 도움이 될 뿐만 아니라 다른 예상치 못한 효과도 있다는 것을 발견했습니다. "항원 확산"으로 알려진 이 현상은 고형 종양 항원 이질성을 극복하기 위해 함께 작용하여 종양을 완전히 박멸하고 종양 재성장을 예방할 수 있는 많은 수의 T 세포를 생성하기 때문에 효과적입니다.



백신 강화를 통해 CAR-T 세포는 여러 종양 모델에서 내인성 T 세포 반응을 유도할 수 있습니다.

이 최신 연구에서 연구팀은 추가 T 세포 반응이 어떻게 활성화되는지 조사하고자 했습니다. 그들은 돌연변이된 EGFR을 표적으로 삼도록 설계된 2019년 연구에서 동일한 유형의 CAR-T 세포와 동일한 백신을 사용했습니다. 연구에 백신을 1주일 간격으로 두 번 접종했습니다.

연구팀은 면역이 강화된 실험에서 CAR-T 세포가 대사 변화, 즉 감마 인터페론(IFN-γ) 생산 증가를 겪는다는 사실을 발견했습니다. IFN-γ는 강력한 면역 반응을 자극하는 데 도움이 되는 사이토카인으로, T 세포가 일반적으로 종양 주변에 있는 모든 T 세포를 억제하는 종양의 면역 억제 환경을 극복하도록 돕습니다.





내인성 종양 침윤 T 세포는 "백신 + CAR-T" 병용 치료 후 강화된 항종양 활성과 관련된 변화를 나타냅니다.

CAR-T 세포가 표적 항원을 발현하는 종양 세포를 죽일 때, 조작된 CAR-T 세포가 아닌 숙주 T 세포는 이러한 종양 세포의 다른 항원에 노출되며, 이는 다시 이러한 숙주 T 세포가 해당 항원을 표적으로 삼도록 자극하고 종양 세포를 파괴하는 데 도움을 줍니다. .

연구팀은 숙주 T 세포 반응이 없으면 CAR-T 세포가 원래 종양 세포의 대부분을 파괴했음에도 불구하고 종양이 다시 자라는 것을 발견했습니다. 이는 CAR-T 세포로 처리된 종양 세포가 돌연변이를 일으키고 조작된 T 세포가 표적으로 삼는 종양 항원을 더 이상 발현하지 않아 면역 탈출을 달성하기 때문입니다.



다음으로 연구팀은 다양한 수준의 표적 항원을 가진 종양에서 "백신 + CAR-T" 병용 요법을 테스트했습니다. 그들은 종양 세포의 50%만이 표적 항원을 발현하는 종양에서도 CAR-T 세포와 숙주 T 세포의 조합을 통해 이러한 종양 유형의 약 25%를 박멸할 수 있음을 발견했습니다. 더 높은 수준의 표적 항원을 가진 종양이 더 성공적이었고 종양 세포의 80%가 CAR-T 세포가 표적으로 한 항원을 발현했을 때 약 80%에서 종양이 완전히 제거되었습니다.



IFN-γ를 발현하는 백신으로 강화된 조작된 CAR-T 세포는 상승적으로 항원 확산을 강화하여 종양 이질성을 극복합니다.

Cell에 게재된 이 최신 논문은 전반적으로 "백신 + CAR-T" 병용 요법이 내인성 면역 체계를 효과적으로 자극하여 항원 음성 종양의 탈출을 피할 수 있음을 보여줍니다. "백신+CAR-T" 조합 요법은 수지상 세포(DC)의 종양으로의 모집을 촉진하고 수지상 세포(DC)에 의한 종양 항원의 흡수를 증가시키며 내인성 항종양 T 세포의 프라이밍을 촉발합니다.

이 과정은 CAR-T 대사에서 산화적 인산화(OXPHOS)로의 이동을 동반하며 CAR-T에 의해 생성된 IFN-γ에 크게 의존합니다. 백신으로 강화된 CAR-T에 의해 유도된 항원 확산은 초기 종양이 50% CAR-항원 음성일 때에도 완전한 관해의 비율을 가져왔고, 이종 종양은 CAR-T IFN-γ 발현 제어의 유전자 증폭에 의해 추가로 강화되었습니다. 이 병용 요법은 고형 종양을 치료하는 강력한 수단이 될 것으로 기대됩니다



연구 모델 다이어그램

이 연구에 사용된 기술은 엘리시오 테라퓨틱스(Elicio Therapeutics)라는 회사에 라이선스가 부여되었으며, 이 회사는 암 환자를 대상으로 하는 테스트 기술을 더욱 발전시키고 있습니다. 이번 연구에서 연구진은 교모세포종과 흑색종에 초점을 맞췄지만, 병용 요법이 다른 유형의 암에 대해서도 광범위한 암 치료법으로 사용될 가능성이 있다고 밝혔습니다.

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