PEG의 사용은 체내에서 항-PEG 항체 생성을 유도할 수 있기 때문에 연구팀은 향후 연구에서 CAR-T 세포 치료의 CRS 및 신경독성을 제어하기 위한 대안으로 다양한 폴리머나 나노입자를 평가할 것이라고 밝혔습니다.

펜실베니아 대학의 Michael J. Mitchell 팀(Gong Ningqiang, Han Xuexiang 및 Xue Lulu가 공동 제1저자임)은 다음과 같은 제목의 연구 논문을 발표했습니다.

이 연구는 CAR-T 세포의 종양 살상 효과에 영향을 주지 않으면서 사이토카인 방출 증후군(CRS)과 신경독성을 감소시킬 수 있는 CAR-T 세포를 구축했습니다. 이 최신 연구는 세포-세포 상호 작용을 조절하기 위해 물질만을 사용함으로써 질병 치료가 달성될 수 있음을 상기시켜 줍니다. PEGylated CAR-T 세포는 보다 안전한 세포 치료에 대한 희망입니다.





실툭시맙(IL-6 항체) 및 토실리주맙(IL-6 수용체 항체)과 같은 IL-6R/IL-6 차단 항체는 CRS를 치료하기 위해 임상적으로 사용되었지만 신경 독성을 예방하는 데 실패했습니다.

최근 몇 년간의 여러 연구에 따르면 단핵구/대식세포가 이러한 이상반응의 발생 및 발생에 중요한 역할을 하는 것으로 나타났습니다. 연구에서 단핵구 수의 증가는 심각한 CRS와 관련이 있습니다. 또한, 단핵구/대식세포의 과도한 활성화는 CRS 및 신경독성을 유발하는 독성 사이토카인(예: IL-6, IL-1)의 원천입니다. 단핵구가 고갈된 모델에서 CAR T 세포는 CRS를 유발하지 않았지만 항종양 효과가 약화되어 효과적인 CAR T 세포 치료에 대식세포가 필요할 수 있음을 시사합니다.

이러한 발견은 CAR-T 세포 매개 독성과 종양 세포 사멸 모두에 중요하기 때문에 CAR-T 세포 치료에서 대식세포의 복잡한 역할을 강조합니다.

임상 연구에 따르면 CAR-T 세포 치료에서 CRS 동안 대식세포의 과도한 활성화는 CAR-T 세포-대식세포 상호작용의 결과입니다. 예를 들어 T 세포 표면 단백질 CD40 리간드, CD69, 림프구 활성화 유전자 및 막 발현 TNF-α는 세포-세포 상호작용을 통해 대식세포를 활성화할 수 있습니다. 따라서 CAR-T 세포와 대식세포 사이의 상호작용을 조절하여 대식세포의 과도한 활성화를 줄이는 것은 CAR-T 세포 치료에서 CRS 및 신경독성 치료를 위한 해법으로 활용할 수 있습니다.

이번 최신 연구에서 연구팀은 변형되지 않은 일반 CAR-T 세포처럼 종양을 인식하고 죽일 수 있는 변형된 CAR-T 세포를 구축했습니다. CAR-T 세포가 소량의 대식세포 활성화를 일으켜 발열 등의 사이토카인 폭풍 초기 증상을 일으켰을 때 DBCO로 변형된 장쇄 폴리에틸렌글리콜(DBCO-PEG)을 정맥 내 주입해 생체 내에서 공유결합으로 부착시킬 수 있습니다. 대식세포 및 종양 세포 사이의 상호작용을 차단함으로써 대식세포의 수를 감소시키는 PEGylated CAR-T 세포가 구축되었으며, 세포의 과도한 활성화 및 대량 분비가 이루어졌습니다.





이러한 차단 효과는 CAR-T 세포에 의한 종양의 대규모 집중 사멸과 대식세포의 과도한 활성화를 방해하여 독성 사이토카인의 분비를 감소시키고 CRS 관련 증상을 완화시킬 수 있습니다.

시간이 지남에 따라 CAR-T 세포의 느린 확장은 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 표면 밀도를 감소시킵니다. 종양세포와 CAR-T 세포의 크기는 모두 10마이크론 수준인 반면 대식세포의 크기는 20마이크론 이상이므로 PEG 밀도가 점차 감소할수록 CAR-T 세포와 종양 간의 상호작용이 CAR-T에 앞서게 됩니다. 세포-대식세포 상호작용이 활성화됩니다. 이는 CAR-T 세포가 종양 세포를 죽이는 동안 대식세포의 과도한 활성화를 유발하지 않도록 하여 CAR-T 치료의 안전한 치료 범위를 확대합니다.

또한, 이 접근법은 치료용 항체인 토실리주맙(IL-6 수용체 항체)보다 치명적인 신경독성을 덜 나타냈습니다. 그 이유는 CAR-T 세포 전략에서 대식세포 활성화가 억제되어 신경독성 사이토카인 IL의 생성이 감소하기 때문입니다. 이는 CAR-T 세포의 PEGylation이 보다 안전한 세포 면역치료 를 위한 새로운 물질 기반 전략을 제공한다는 것을 시사합니다.

사이토카인 방출 증후군 및 신경 독성을 관리하기 위한 PEGylation 전략 의 메커니즘

이번 최신 연구는 세포와세포 상호작용을 조절하기 위해 물질만을 사용함으로써 질병 치료가 달성될 수 있음을 상기시켜주며, 안전한 CAR-T 세포 치료에 대한 큰 희망을 제공합니다.

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