2023년 Nature：Epitope 편집으로 급성 골수성 백혈병의 표적 면역 치료 가능
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작성자 PnH 조회96회 작성일 24-05-31 02:41본문
Nature： 새로운 연구에서 Dana-Farber 암 연구소의 연구자들은 기증자 HSPC를 유전자 변형하여 급성 골수성 백혈병( AML) 에 대한 면역 요법에서 생존할 수 있도록 했습니다 . 관련 연구 결과는 'Epitope 편집이 급성 골수성 백혈병의 표적 면역치료를 가능하게 한다'라는 제목으로 네이처 저널에 2023년 8월 30일 온라인 게재됐습니다.
면역체계는 외부 항원(병원체 또는 종양의 일부)을 발견하면 이를 인식하고 중화시키려고 시도합니다. 면역 체계는 이러한 외부 항원의 "Epitope"를 인식하고 면역 반응을 일으킵니다. 키메라 항원 수용체(CAR) T 세포( CAR-T )와 단클론 항체는 악성 세포의 항원을 표적으로 삼아 혈액 악성 종양을 치료하는 데 큰 가능성을 보였지만 종양 특이성이 부족하여 제한이 있습니다. 이로 인해 치료 중에 건강한 세포와 조직이 손상될 위험이 있습니다.
이들 저자는 골수 이식을 위한 기증자 HSPC의 에피토프 조작을 입증하여 HSPC 또는 HSPC로부터 분화된 골수성 세포를 CAR-T 세포 또는 단클론 항체에 선택적으로 저항하게 하여 단백질 기능 또는 조절에 영향을 미치지 않도록 했습니다. 이러한 전략은 백혈병 세포 생존에 필요한 유전자가 조혈줄기세포에도 발현되는지 여부와 관계없이 표적화할 수 있어 유해한 비 표적 부작용을 줄이고 백혈병 면역 회피 위험을 줄여 치료의 안전성과 유효성을 향상시킬 수 있습니다.
Epitope 매핑 및 라이브러리 스크리닝을 통해 FLT3, CD123, KIT를 표적으로 하는 치료용 단클론 항체의 결합을 약화시키는 아미노산 변화를 확인하고, 이러한 아미노산 변화를 CD34 양성 HSPC에 도입하여 오랫동안 유지될 수 있도록 염기 편집 방법을 최적화했습니다. CAR-T 세포로 치료한 후, 그들은 이 Epitope 편집된 HSPC의 저항성을 확인하고 동시에 환자 유래 급성 골수성 백혈병 이종이식편을 근절했습니다. HSPC의 Epitope 편집으로 인해 특정 항체 결합 부위가 손실되어 생리학적 성능, 조절 및 세포내 신호 전달에 영향을 주지 않으면서 CAR-T 세포 및 단일클론 항체에 대한 내성을 갖게 됩니다.
또한, 그들은 HSPC에 대해 다중 Epitope 편집이 가능하여 부수적인 표적 이탈 독성 없이 다중 단백질 표적에 대해 보다 효과적인 면역요법을 가능하게 한다는 것을 보여줍니다. 그들은 Epitope 변형이 급성 골수성 백혈병뿐만 아니라 다른 혈액학적 악성 종양에도 적용될 수 있고, 비악성 질환의 비유전독성 조절에도 적용될 수 있다고 믿습니다.
현재 CAR-T 세포치료제 비용만 100만 달러가 넘습니다. Epitope 유전자 편집 방법의 도입으로 비용이 증가할 수 있지만, CAR-T 세포 치료에 대한 전반적인 투자가 더 안전하고 효과적이라면 비용은 절감 될 수 있습니다.
출처입니다
Gabriele Casirati et al. Epitope editing enables targeted immunotherapy of acute myeloid leukaemia. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06496-5.
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