펜실베이니아 대학교 페렐만 의과대학의 Saar Gill 교수 , Carl June 교수 등은 Science 하위 저널인 Science Translational Medicine 에 조혈 세포의 Epitope 염기 편집 CD45가 보편적인 혈액암 면역 치료를 가능하게 한다는 제목의 연구 논문을 발표했습니다 .

CD45는 거의 모든 혈액 세포(물론 혈액암 세포 포함)의 표면에 존재합니다. 이 연구에서는 아데닌 염기 편집기(ABE)를 사용하여 "Epitope 편집" 전략을 개발했습니다. 염기 편집 후에 CD45는 혈액에서 발현될 수 있습니다. CAR-T 세포에서 인식되지 않고 정상적으로 작동합니다.

이 "Epitope 편집" 전략은 조혈 줄기 세포와 CAR-T 세포를 변형하는 데 사용됩니다. 체내로 가져온 후 이러한 CD45 표적 CAR-T 세포는 서로 죽이지 않으며 가져온 에피토프 편집 세포도 죽이지 않습니다. 조혈 줄기 세포이지만 정상적인 CD45를 발현하는 혈액암 세포를 죽일 수 있습니다.





논문의 공동 교신저자이자 펜실베니아대학교 세포면역치료센터 소장인 (Carl June) 교수는 “현재 CAR-T 세포치료제의 한 가지 단점은 각 치료법이 서로 다른 표적을 기반으로 개별적으로 개발되어야 한다는 점”이라고 말했습니다.

이번 연구는 CAR-T 세포 치료를 모든 혈액암으로 확장할 수 있는 보다 일반적인 접근 방식의 토대를 마련합니다.

CD45는 거의 모든 혈액 세포의 표면에 존재하며 종종 혈액 종양 세포에서 높게 발현됩니다. CD45를 표적으로 하는 CAR-T 세포치료제가 직접 개발된다면 혈액종양세포를 제거할 수는 있지만 적혈구, 혈소판, 심지어 새로운 혈액세포를 생성하는 골수줄기세포 등 환자의 다른 건강한 혈액세포도 제거하게 됩니다. . 또한 T세포도 혈액세포이며 대개 CD45를 발현하기 때문에 CD45를 표적으로 하는 CAR-T 세포치료제는 환자에게 주입되기 전에 스스로 사멸합니다.

이러한 과제를 극복하기 위해 연구팀은 CAR-T 세포와 조혈줄기세포(HSC)의 유전자 편집을 포함하여 CAR-T 세포와 조혈줄기세포(HSC) 사이의 관계를 변화시키는 염기 편집 기술을 사용하여 새로운 Epitope 편집 전략을 개발했습니다. ) CD45 단백질이 결합하는 "Epitope"입니다. 염기 편집된 CD45는 여전히 효과적이지만 일반 CD45와는 매우 다르기 때문에 CD45를 표적으로 삼는 CAR-T 세포는 이를 인식하고 공격할 수 없습니다.

따라서 이것은 본질적으로 조혈모세포 이식과 CAR-T 세포 치료의 조합입니다. 이렇게 편집된 CD45 표적 CAR-T 세포를 주입하면 환자 유래 급성 골수성 백혈병, B세포 림프종, 급성 T세포 백혈병을 포함해 정상 CD45를 운반하는 혈액암 세포를 죽일 수 있습니다. 그러나 그들은 서로를 죽이거나 이식된 Epitope가 편집된 조혈줄기세포를 죽이지는 않습니다. CD45가 직접 녹아웃된 조혈 줄기 세포와는 달리, Epitope가 편집된 조혈 줄기 세포는 접목, 지속 및 분화하여 새로운 혈액 세포를 생성할 수 있습니다.

연구팀은 이 Epitope 편집 전략의 타당성을 테스트하기 위해 세포와 실험 모델에서 광범위한 실험을 수행했습니다. 실험 결과에 따르면 이 새로운 방법은 CD45 표적 CAR-T 세포가 서로 죽이거나 Epitope 편집된 조혈줄기세포를 공격하는 것을 방지할 수 있을 뿐만 아니라 혈액암세포도 빠르게 파괴할 수 있는 것으로 나타났습니다. 실험에서 CD45를 표적으로 하는 CAR-T 세포는 주입 후 3주 이내에 백혈병 세포를 제거했으며 2개월 이상 후에도 여전히 존재하고 백혈병 세포를 계속해서 죽일 수 있었습니다.





연구팀은 인체 임상시험 진입을 준비하기 위해 추가로 독성학적 실험을 진행하고 다른 모델에서도 검증을 진행 중인 것으로 알려졌습니다.

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