Wistar Institute 및 기타 기관의 연구원들은 연구를 통해 Epstein-Barr 바이러스 관련 인간 위암에 대한 잠재적인 표적을 발견했습니다.

엡스타인-바 바이러스(EBV)는 인간 위암 의 10%와 연관되어 있으며 , 이는 종종 CpG 섬 메틸화 표현형을 특징으로 합니다. 최근 국제학술지 mBio에 게재된 "데시타빈은 CTCF 결합 부위 주변의 EBV 게놈 상피대립 DNA 메틸화 패턴을 파괴하여 위암에서 염색질 접근성 및 용해 전사를 증가시킨다"는 제목의 연구 보고서에서 위스타 연구소 등의 과학자들은 잠재적 표적이 될 수 있다고 밝혔습니다 .

논문에서 연구진은 엡스타인- 바이러스 관련 위암(EBVaGC)의 후천적 특성을 조사했는데, EBVaGC(특정 유전자의 발현 여부를 결정할 수 있는 게놈과 관련된 일련의 생물학적 신호)의 후천적 특성을 평가할 때 연구진은 새로운 치료법 개발에 활용될 수 있는 특별한 타깃을 확인했으며, 데시타빈이라는 후천유전학적 활성 화합물이 후유전적 변형을 통해 작용할 수 있다고 밝혔습니다.

Tempera 연구원은 "우리가 발견한 것은 본질적으로 이러한 유형의 암에 대한 타겟이며, 논문에서 타겟을 추적하는 방법을 알아냈습니다."라고 말했습니다. 일반적으로 세포를 재활성화하고 죽이기 시작할 수 있는 잠복 바이러스는 나쁜 것이지만, 후생적 신호를 사용하여 이러한 암세포에서 바이러스 용해를 다시 시작하면 바이러스가 암세포를 죽이도록 효과적으로 유도할 수 있습니다. EBVaGC에서 암세포의 DNA는 과메틸화되어 있습니다. 즉, DNA에는 5-메틸기를 운반하는 시토신(정상적인 비메틸화 시토신에 비해)이 많이 포함되어 있습니다. 유전자 발현 억제제로서 DNA 메틸화는 종종 EBV가 잠복 상태로 유지되도록 촉진합니다. 이 메틸화 패턴은 암세포에서 EBV 잠복기 용해 주기를 조절하는 데 중요한 역할을 합니다.



mBio (2023) DOI:10.1128/mbio.00396-23



후생적 요인으로서 DNA 메틸화는 일반적으로 특히 게놈의 특정 영역에서 유전자 침묵 메커니즘으로 기능합니다. 메틸화된 유전자는 여전히 게놈에 있지만(메틸화는 유전 정보를 제거하지 않음) 메틸화는 유전자에 의해 암호화된 단백질이 되고 있습니다. 이러한 후성유전적 특징을 파괴하기 위해 연구진은 DNA 메틸화 수준을 감소시키는 화합물인 데시타빈으로 전환하여 EBVaGC 종양에서 유래한 두 세포주를 치료했는데, 치료를 받은 세포주는 게놈 전반에 걸쳐 DNA 메틸화 수준이 EBVaGC 종양의 DNA 메틸화 수준보다 훨씬 낮았습니다. EBVaGC에 대한 데시타빈 요법의 효과를 조사한 결과, 연구자들은 암의 후성유전학적 특징이 파괴되고 광범위하고 대부분 균일하며 낮은 수준의 메틸화가 발생한다는 사실을 발견했습니다

연구진은 데시타빈 요법의 저메틸화 효과가 암세포에서 잠복해 있던 EBV 용해 주기를 재활성화한다는 사실을 발견했는데, 용해 과정은 세포에 치명적이므로 EBV 관련 위암에서는 용해 과정이 다시 발생합니다. EBVaGC의 특정 하위 집단을 치료하기 위한 것입니다. 템페라(Tempera) 연구원은 “이제 우리는 엡스타인-바 바이러스의 후성유전체를 이용해 이에 의해 영향을 받는 위암을 예방할 수 있다는 사실을 알게 됐다”며 “이는 흥미로운 암 치료 방법이 될 수 있으며, 후성유전학적 패턴과 상호작용 간의 관계도 연구했다”고 말했습니다.

종합해보면, 본 연구 결과는 EBV 게놈의 염색질 구조와 잠복기를 유지하는 데 5mC의 중요성을 강조하며, 또한 5mC 상피 대립유전자의 존재는 EBV+ 위암이 서로 다른 전사 수준을 갖는 EBV 에피솜 유전자를 가지고 있음을 의미합니다. 잠복기를 유지하고 종양 형성을 촉진하는 데 서로 다른 기능적 역할을 합니다.


 

출처입니다

Sarah Preston-Alp,Lisa Beatrice Caruso,Chenhe Su, et al. Decitabine disrupts EBV genomic epiallele DNA methylation patterns around CTCF binding sites to increase chromatin accessibility and lytic transcription in gastric cancer, mBio (2023). DOI:10.1128/mbio.00396-23

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