CAR-T 기반 치료법은 급성 림프구성 백혈병 (ALL), B세포 림프종 , 다발성 골수종 등 혈액암 치료용으로 승인되었으며 , 비소세포 폐암 , 위암 ,간암 ,교모세포종 종양 치료용으로 연구되고 있습니다.

CAR-T 세포 치료의 주요 기전은 암세포와 같은 질병 유발 세포에 대한 복잡한 공격을 시작하기 위해 환자 자신의 면역 체계를 활용하는 치료법의 능력입니다.

프로그래밍된 T세포는 단백질 1(PD-1) 신호 전달 경로는 CAR-T 세포 치료를 포함하여 종양 미세환경(TME)에서 T 세포 활동의 주요 억제인자로 나타났습니다. PD-1은 활성화된 T 세포의 표면에 발현되는 면역 체크포인트 수용체로, PD-1이 자신의 리간드인 PD-L1 또는 PD-L2와 결합한 후 PD-1은 T 세포의 활성화를 촉진하여 면역억제 반응을 시작합니다.

PD-L2의 발현은 상대적으로 제한되어 있지만, PD-L1은 다양한 암에서 과발현되어 CAR-T 세포의 면역 회피 및 효능 감소에 중요한 역할을 하는 것으로 생각됩니다. 따라서 PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 억제하는 것은 PD-L1 발현이 높은 종양 미세환경(TME)에서 CAR-T 효능을 구제하기 위한 잠재적인 수단으로 사용될 수 있습니다.

최근 펜실베니아 대학의 마이클 미첼(Michael Mitchell) 교수 연구팀은 CAR-T 세포 치료의 선구자인 칼 준(Carl June) 교수, mRNA 기술의 선구자인 드류 와이스만(Drew Weissman) 교수와 함께 Advanced Healthcare Materials 저널에 논문을 게재했습니다.

본 연구에서는 PD-1을 표적으로 하는 CAR mRNA와 siRNA를 캡슐화하여 전달하기 위해 이온화 가능한 나노입자를 사용하였으며, 이러한 캡슐화가 시너지 효과를 발휘하여 mRNA의 발현과 siRNA의 녹다운 효율을 더욱 향상시켜 이를 구축할 수 있음을 보여주었습니다.





PD-1 및/또는 리간드를 차단하기 위해 항체를 사용하는 것은 면역억제성 PD-1 경로를 극복하기 위해 널리 사용되는 임상 전략입니다. 차단 항체와 CAR-T 세포 치료법을 결합하는 것이 유용한 접근법인 반면, 유도항체를 투여하면 PD-1 신호 전달이 광범위하게 억제되고 자가면역 반응을 유도할 가능성이 있습니다.

CAR-T 치료법은 이미 외인성 CAR을 발현하기 위해 자가 T 세포 공학을 필요로 하기 때문에, PD-1 접근이 다른 곳에서 완전하도록 보장하면서 PD-1 신호 전달이 억제된 CAR-T 세포를 생성하기 위해 표적 PD-1 억제를 결합하는 것이 가능할 수 있습니다.

일부 이전 연구에서는 CAR 엔지니어링과 함께 PD-1 경로를 방해하는 여러 가지 방법을 탐구했으며 CRISPR-Cas9 유전자 편집 기술을 사용하여 PD-1 유전자를 녹아웃시키고 가용성 항PD 통합을 엔지니어링하는 등 놀라운 결과를 달성했습니다. 그러나 이러한 방법의 대부분은 게놈을 변경하는 바이러스 전달 벡터 및/또는 CRISPR-Cas9 유전자 편집의 사용에 의존합니다.

실제로, T 세포는 RNA 유도 복합체(RISC)를 통해 일시적으로 억제하는 내인성 메커니즘을 가지고 있습니다. 따라서 PD-1 신호 전달 경로를 일시적으로 억제하기 위해 RNA 간섭(RNAi)을 활용하는 것은 유망하며 치료 대안을 제공합니다.

Michael Mitchell 교수팀은 이전에 이온화 가능한 지질 나노입자(LNP)를 사용하여 CAR 암호화 mRNA를 전달하여 일시적인 CAR-T 세포를 생성하는 비바이러스 벡터 플랫폼을 개발했습니다.

이 새로운 연구에서 Michael Mitchell 교수는 CAR-T 세포 치료의 선구자인 Carl June 교수 및 mRNA 기술의 선구자인 Drew Weissman 교수와 협력하여 위에서 언급한 비바이러스 벡터 플랫폼을 더욱 향상시켜 외인성 mRNA가 발현되고 동시에 파괴될 수 있도록 했습니다.



연구팀은 조작된 LNP 플랫폼을 사용해 연구 내에서 CAR-mRNA와 PD-1 mRNA를 표적으로 하는 siRNA를 T 세포에 전달해 강력하지만 일시적인 CAR 발현과 일시적인 세포내 PD-1 파괴를 지닌 CAR-T 세포를 생성했으며, 전반적으로 셀의 활성화 상태는 변경되지 않았습니다.

CAR-T 세포는 기능을 완료한 후 정상 환자 T 세포의 기능을 복원하여 CAR 발현 및 PD-1 억제로 인한 표적 외 효과를 크게 제한할 수 있습니다.

추가 연구에 따르면 LNP를 사용한 캡슐화는 mRNA와 siRNA 사이의 흥미로운 상호 작용을 초래하여 단독 전달에 비해 전달 후 mRNA 발현이 증가하고 siRNA 녹다운이 개선되는 것으로 나타났습니다. 이는 siRNA의 캡슐화가 유전자조작이 필요하지 않은 응용 분야에서도 LNP 매개 mRNA 전달에 도움이 될 수 있음을 시사합니다.


 

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