최근 몇 년 동안 암 연구원들은 대단한 결과를 달성하고 다양한 유형의 암 치료 방식을 변화시킨 키메라 항원 수용체(CAR) T세포( CAR-T ) 치료법에 연구해 왔습니다. CAR-T 세포 치료법은 환자의 T 세포를 암세포를 표적으로 삼도록 유전자 변형함으로써 이전에 치료할 수 없었던 암에 대해 상당한 치료율을 달성합니다.

6가지 CAR-T 세포 치료법이 미국 식품의약국 ( FDA ) 의 승인을 받았으며 몇 가지가 더 연구 중입니다.

그러나 이러한 세포 치료법에는 심각하고 잠재적으로 치명적인 부작용, 즉 사이토카인 방출 증후군(CRS) 및 신경 독성도 있습니다. 이러한 부작용은 고열 및 구토부터 다발성 장기 부전 및 환자 사망에 이르기까지 다양한 증상으로 나타나며 치료에 큰 어려움을 있습니다.





이제 새로운 연구에서 펜실베니아 대학의 연구자들은 CAR-T 세포 치료가 심각한 부작용을 최소화하면서 잠재력을 최대한 발휘하는 데 도움이 될 수 있는 솔루션을 발견했습니다. 관련 연구 결과는 'In situ PEGylation of CAR T 세포가 사이토카인 방출 증후군 및 신경독성을 완화한다'라는 제목으로 네이처 머티리얼즈(Nature Materials) 저널에 2023년 9월 11일 온라인 게재됐습니다.

논문의 교신저자는 펜실베이니아 대학교 공학 및 응용과학부 부교수인 Michael Mitchell 박사입니다.

Mitchell은 "CAR-T 세포 치료의 효능을 손상시키지 않으면서 CRS와 신경 독성을 해결하는 것은 복잡한 과제였습니다."라고 말했습니다.

CAR-T 세포와 대식세포라고 불리는 면역 세포 사이의 원치 않는 상호작용은 대식세포의 과잉 활성화로 이어질 수 있으며, 이는 차례로 독성 사이토카인의 방출로 이어져 CRS와 신경독성을 유발할 수 있다고 말했습니다.

Mitchell은 "생체 내에서 CAR-T 세포와 대식세포의 상호작용을 제어하는 ​​것은 매우 어렵습니다. 그래서 우리 연구에서는 CAR-T 세포 표면에 당 분자를 추가하는 기전을 도입했습니다. 분자는 반응 핸들 역할을 하여 신체의 세포 주위에 직접 생체 물질 코팅을 형성하며, 이는 '갑옷'처럼 작용하고 대식세포와의 위험한 상호 작용을 방지합니다."

논문의 공동 제1저자이자 Mitchell 연구소의 박사후 연구원인 Ningqiang Gong은 이 기술을 자세히 소개했습니다. "우리는 대사 표지 기술을 사용하여 당 분자를 CAR-T 세포에 부착합니다. 이 변형을 통해 CAR-T 세포가 어떠한 방해도 받지 않고 암세포를 공격합니다."

공 교수는 "CRS 증상이 나타나기 시작하면 또 다른 분자인 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 도입해 유전자 변형 T세포와 대식세포를 효과적으로 차단하는 방어구를 만든다"며 "세포와 종양세포 자체 사이의 위험한 상호작용"이라고 말했다.

시간이 지남에 따라 작은 종양 항원은 "PEGylated CAR T 세포"에 도달하여 이와 관련된 빠른 활성화 및 확장을 유발하지 않고 천천히 활성화하고 확장할 수 있으며, 이와 관련된 심각한 부작용이 있습니다. CAR-T 세포가 천천히 확장됨에 따라 PEG의 표면 밀도가 희석되어 다른 세포와 상호 작용하는 능력이 점차 회복됩니다.

Nature Materials, 2023, doi:10.1038/s41563-023-01646-6 .



접근 방식이 환자에게 안전을 제공할 뿐만 아니라 치료를 위한 새로운 "치료 기준"를 열어준다고 말합니다.

이는 종양 세포, CAR-T 세포 및 대식세포의 크기가 다르기 때문에 가능하다고 말했습니다. 종양 세포와 CAR-T 세포는 대식세포(20마이크론 이상)에 비해 일반적으로 더 작으며(5~10마이크론 범위), CAR-T 세포 표면의 PEG 밀도가 희석되기 시작하면서 대식세포 사이의 상호작용이 일어난다고 말했습니다.

CAR-T 세포와 종양 세포는 대식세포와 상호작용하기 전에 복원됩니다.

이러한 회복을 통해 CAR-T 세포는 대식세포의 과잉 활성화를 유발하지 않고 암세포를 표적으로 삼아 위험한 CRS 증상과 신경 독성 효과의 위험을 최소화할 수 있다고 Mitchell은 말했습니다.

Mitchell은 "PEG 완충액을 추가함으로써 CAR-T 세포와 대식세포 사이의 상호작용을 성공적으로 조절했습니다. 이로 인해 치료가 더 안전하고 효과적이게 되었습니다"라고 말했습니다.


 

출처입니다



1. Ningqiang Gong et al. In situ PEGylation of CAR T cells alleviates cytokine release syndrome and neurotoxicity. Nature Materials, 2023, doi:10.1038/s41563-023-01646-6.

2. A suit of armor for cancer-fighting cells



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