최근 몇 년 동안 과학자들은 유전자 변형 기술을 사용하여 면역 세포를 암을 공격할 수 있는 치료법으로 재프로그램화했습니다.

이제 새로운 연구에서 글래드스톤 연구소(Gladstone Institutes)와 샌프란시스코 캘리포니아 대학교(University of California, San Francisco)의 연구원들은 수천 가지의 다양한 유전자 편집 조합을 신속하게 "접합"하여 면역 세포에서 테스트할 수 있는 기술을 개발했습니다. 연구원들은 "ModPoKI(Modular Pooled Knockin Screening)"라는 스크리닝 기술을 사용하여 면역 세포에 추가되면 이러한 유전자를 세포의 수명을 연장시키고 더 나은 항암 효과를 나타낼 수 있는 새로운 유전자 조합을 식별했습니다.

관련 연구 결과는 'Modular pooled discovery of synthetic knockin sequences to program durable cell therapies”

'이라는 제목으로 Cell 저널에 2023년 9월 14일 게재되었습니다.





논문의 공동 교신저자이자 글래드스톤-UC 샌프란시스코 게놈 면역학 연구소 소장인 알렉산더 마슨(Alexander Marson) 박사는 이렇게 말했습니다. 그리고 이것이 환자에게 어떻게 도움이 되는지 테스트하는 것이 더 나은 세포 치료법의 개발을 가속화할 것이라고 생각합니다."

공동 저자이자 스탠포드 대학교 의과대학 병리학과 조교수인 Ansuman Satpathy 박사는 이렇게 덧붙였습니다. "이 새로운 연구는 처리량이 높은 유전체학을 사용하여 세포 치료에서 새로운 분자 프로그램을 발견하고 설계할 수 있는 능력을 보여줍니다. 그리고 이러한 과정에 대한 우리의 이해를 더욱 발전시킵니다. "암을 죽이는 데 필요한 T 세포의 상태에 대한 프로그램의 효과."면역체계의 T세포는 암과의 싸움에서 중요한 역할을 합니다. T세포는 표면의 수용체를 통해 암세포를 외부세포로 인식하면 암세포를 표적으로 삼아 파괴합니다. 연구원들은 일반적으로 키메라 항원 수용체(CAR)를 코딩하는 DNA 서열을 추가하여 T 세포의 수용체를 변경하여 T 세포가 암세포를 더 쉽게 식별하고 파괴할 수 있도록 하는 방법을 발견했습니다.

CAR-T 세포 치료 에서는 암 환자의 T 세포를 혈액 채취를 통해 추출한 후 연구실에서 유전적으로 재프로그램하여 이러한 새로운 CAR 수용체를 도입하고 환자의 혈액에 다시 주입합니다. 그러나 많은 CAR-T 세포 치료법에는 여전히 한계가 있습니다.

이러한 격차를 메우기 위해 이 저자들은 ModPoKI를 개발했습니다. 이 기술은 CRISPR 유전자 편집 플랫폼에 사용하기 위해 여러 유전자를 긴 DNA 조각으로 결합합니다. 그들은 이 도구를 사용하여 수백 개의 유전자를 특정 CAR을 코딩하는 DNA와 함께 혼합함으로써 이러한 긴 DNA 길이의 약 10,000개의 잠재적인 조합을 만들었습니다. 그런 다음 그들은 CRISPR를 사용하여 함께 접합된 DNA 서열을 T 세포 게놈의 정의된 위치에 붙여넣었습니다.



Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.08.013



각 T 세포는 서로 다른 DNA 서열을 받았으며, 저자는 항종양 활성을 예측할 수 있는 다양한 테스트에서 어떤 T 세포가 가장 잘 수행되는지 확인하기 위해 T 세포를 서로 맞붙였습니다. ModPoKI에서 생성된 각 유전자 세트에는 읽기 쉬운 DNA 코드가 있어 어떤 유전자 조합이 T 세포를 향상시키는지 추적할 수 있습니다.

이 블럭과 같은 능력을 통해 유전자를 세포에 추가하기 전에 새로운 방식으로 결합할 수 있으며, 각 유전자 조합을 수동으로 선택하고 조작할 필요 없이 CAR-T 세포를 개선할 수 있는 유전자 조합을 신속하게 발견할 수 있습니다.

논문의 공동 교신저자이자 Marson 연구실의 전 멤버인 Theodore Roth 박사는 "세포의 기능을 향상시킬 수 있는 것이 무엇인지 개별적으로 추측하고 하나씩 작업하는 대신 조각을 모아서 작업할 수 있습니다"라고 말했습니다. 매우 빠르게 연속해서 많은 세포를 테스트합니다. 이것은 분자생물학에서 매우 유용한 부분입니다."

수백 가지 표면 수용체와 전사 인자에 대한 테스트 결과를 분석하면서 저자는 다양한 CAR이 다양한 요인에 의해 최적화될 수 있음을 발견했습니다.

Blaeschke는 " 따라서 과학자들이 새로운 CAR-T 세포를 개발함에 따라 어떤 다른 요인이 CAR-T 세포를 최적화할 수 있는지 조사하는 것이 중요합니다. 우리 연구에서는 a 이 지도를 통해 과학자들은 다양한 전사 인자를 다양한 T세포 수용체(TCR) 또는 CAR과 결합할 수 있습니다."

저자들은 또한 CAR T 세포를 개선하는 것으로 종종 나타나는 두 가지 전사 인자의 조합을 확인했습니다. BATF와 TFAP4라는 두 가지 전사 인자는 이전에 어린이 뇌종양 치료를 위해 개발된 CAR T 세포 유형의 적합성을 증가시켰습니다.

Marson은 "실험실에서 BATF 및 TFAP4가 포함된 ModPoKI 서열은 CAR-T 세포에서 항종양 활성이 증가할 가능성이 있음을 보여주었습니다. 다음으로 이러한 타겟 인자를 추가하면 CAR-T 세포를 생성할지 여부를 결정하기 위해 더 많은 연구가 필요합니다.


 

출처입니다



1. Franziska Blaeschke et al. Modular Pooled Discovery of Synthetic Knockin Sequences to Program Durable Cell Therapies. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.08.013.

2. Lego-Like Gene Editing Tool Lets Researchers Improve Cancer Immunotherapy



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