2023년 Cell Reports Medicine:GRP78-CAR T cell effector function against solid and brain tumors is controlled by GRP78 expression on T cells-1
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작성자 PnH 조회135회 작성일 24-05-31 05:38본문
2023년 Cell Reports Medicine:GRP78-CAR T cell effector function against solid and brain tumors is controlled by GRP78 expression on T cells-1
새로운 연구에서 미국 세인트 주드 아동 연구 병원(St. Jude Children's Research Hospital)의 연구자들은 암 면역요법을 뇌종양과 같은 고형 종양 치료에 한 단계 더 가까이 다가섰습니다. 그들은 원리 증명 실험에서 GRP78 단백질을 표적으로 하는 세포 면역요법을 시연했습니다. 관련 연구 결과는 2023년 11월 21일 Cell Reports Medicine 저널에 게재되었습니다. 논문 제목은 "고형 및 뇌종양에 대한 GRP78-CAR T 세포 이펙터 기능은 T 세포에서 GRP78 발현에 의해 제어됩니다."
저자들은 또한 특정 종양이 암을 죽이는 면역 세포를 속여 GRP78을 발현하도록 속여 면역 세포를 차단하거나 죽게 만드는 저항 메커니즘도 발견했습니다. 이 발견은 GRP78을 발현하는 다양한 난치성 뇌 및 고형 종양을 표적으로 하는 면역요법의 개발에 중요한 의미를 갖습니다.
환자의 면역 세포를 암을 표적으로 재프로그램하는 방법은 백혈병 치료에 성공했지만 뇌종양 이나 고형 종양에는 성공하지 못했습니다. 키메라 항원 수용체(CAR) T( CAR-T ) 세포 라고 불리는 이러한 재프로그램된 면역 세포는 건강한 세포가 아닌 암세포 에서 발현되는 특정 단백질을 표적으로 삼습니다. 이 표적화를 통해 CAR-T 세포 면역요법은 건강한 조직을 선택적으로 보존하면서 종양을 죽일 수 있습니다. 뇌종양과 고형종양에서 CAR-T 세포의 성공을 방해하는 한 가지 장애물은 이러한 암에 대한 좋은 표적을 식별하는 과제입니다.
논문의 공동 교신저자이자 세인트 주드 아동 연구 병원 골수 이식 및 세포 치료과인 Giedre Krenciute 박사는 "우리는 GRP78이 CAR-T 세포의 좋은 표적이라는 것을 발견했습니다. "성인 교모세포종, 미만성 내생 교교종(DIPG), 골육종 , 삼중 음성 유방암 , 육종 등 여러 암에서 더 높은 GRP78 발현이 관찰되었지만 우리의 효능은 다양했습니다."
이들 저자가 개발한 GRP78 표적 CAR-T 세포는 세포 모델과 마우스 모델 모두에서 여러 유형의 암을 성공적으로 죽였으나 상당한 차이가 있었습니다. 그들은 GRP78의 수준이 높을수록(표적할 단백질이 많아짐) CAR-T 세포가 암을 찾아 파괴하는 것이 더 쉬워질 것이라고 예상했지만, 사실은 그렇지 않았습니다. 그들은 GRP78의 양과 CAR-T 세포의 암을 죽이는 능력 사이에는 아무런 관련이 없음을 발견했습니다.
Cell Reports Medicine, 2023, doi:10.1016/j.xcrm.2023.101297
공동 교신저자인 세인트 주드 아동 연구 병원 골수 이식 및 세포 치료 부서의 Paulina Velasquez 박사는 "우리는 전통적인 표적 발현 방법이 동일한 반응을 의미하지 않는다는 것을 발견했습니다"라고 말했습니다.
논문 제1저자인 골수분과의 호르헤 이바네즈(Jorge Ibanez) 박사는 "우리는 항원[GRP78]의 발현 수준이 정확히 동일한 두 개의 서로 다른 종양이 동일한 방식으로 CAR-T 세포의 영향을 받을 것으로 예상했습니다."라고 말했습니다. 대신에 우리는 특정 종양 세포 유형이 T 세포 활성화와 T 세포의 GRP78 발현을 변화시키고 있음을 발견했습니다."
Ibanez는 저항성 종양 세포 유형이 CAR T 세포를 변화시키고 있음을 발견했습니다. GRP78을 표적으로 하는 CAR-T 세포를 유발하는 종양 세포는 표면에 GRP78을 발현합니다. T 세포 표면에 GRP78이 많을수록 활성이 감소하여 암 살해 활성이 감소합니다. 또한 활성 상태를 유지하는 CAR-T 세포는 세포 표면에 GRP78을 발현하는 CAR-T 세포를 표적으로 삼아 죽일 것입니다.
실제로 저항성 종양은 CAR-T 세포를 속이고 있습니다. 이 종양은 GRP78 깃발을 올려 "나 여기 있어요"라고 말한 다음 근처의 T 세포가 자신의 GRP78 깃발을 올리도록 설득합니다. 이는 CAR-T 세포가 서로 죽이거나 포기하도록 유도하여 종양이 상대적으로 손상되지 않게 합니다.
이러한 실험을 통해 저자들은 GRP78의 신비한 생물학을 풀어냈습니다. 이 단백질이 치료하기 어려운 다양한 종양 유형에 존재한다는 점을 고려하면 여전히 매력적인 표적입니다. 그들의 발견은 과학자들이 실행 가능한 GRP78 표적 면역요법을 개발하기 전에 새로 발견된 T 세포와의 상호 작용을 더 깊이 이해할 필요가 있음을 시사합니다. 그러나 이것이 가능하다면 이러한 CAR-T 세포는 다양한 종양 세포 유형에 광범위하게 적용될 수 있습니다.
Krenciute 박사는 “우리는 항상 암 치료법을 개선하기 위해 새로운 표적을 찾아야 한다”며 “우리는 GRP78이 생물학적 관점에서 잠재력을 가지고 있지만 이전의 암 관련 분자와는 다르다는 것을 발견했다. T 세포 치료법을 개발할 때 모든 표적이 동일하게 만들어지는 것은 아니라는 점을 인식해야 합니다.”
출처입니다
Jorge Ibanez et al. GRP78-CAR T cell effector function against solid and brain tumors is controlled by GRP78 expression on T cells. Cell Reports Medicine, 2023, doi:10.1016/j.xcrm.2023.101297.
Promising target for CAR T Cells helps cancer trick the immune system
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