급성 골수성 백혈병 (AML)은 성인에서 흔히 발생하는 급성 백혈병으로, 미성숙 골수 세포의 분화 차단 및 비정상적인 증식을 특징으로 하며, 조혈 장애와 생명을 위협하는 혈구 감소증을 유발합니다. AML의 발병률은 연령에 따라 점차 증가하는 경향이 있으며, 전체 생존율은 감소합니다. 예를 들어, AML 환자의 3분의 2 이상이 55세 이상 환자에서 진단되는 반면, 65세 미만 환자의 전체 생존율은 약 40~45%인 반면, 65세 이상 환자의 전체 생존율은 10~15%에 불과합니다. 또한, AML 환자의 절반 이상이 1년 이내에 재발하고, 성인 환자의 3분의 1 미만만이 지속적인 관해에 도달합니다. 급성 골수성 백혈병 (AML) 원시 세포 의 고유한 이질성 과 백혈병 줄기세포 (LSC)의 항암 화학요법 내성은 AML의 효과적인 치료에 큰 장애물이 됩니다.

CAR-T 세포 치료법은 불응성 또는 재발성 B세포 악성 종양 과 다발성 골수종 치료에 있어 놀라운 성공을 거두었습니다 . 그러나 급성 골수성 백혈병(AML) 환자에서의 효능은 기대에 미치지 못했습니다. 주요 과제는 B세포에 CD19와 같은 표적이 없다는 것입니다. AML 원시 세포와 백혈병 줄기세포(LSC)에서 발현되는 대부분의 항원은 정상 세포, 특히 조혈줄기세포 (HSC)에서도 발현됩니다. 따라서 이러한 항원을 표적으로 하는 CAR-T 세포 치료법은 정상 조혈 기능에 오프타겟 독성을 유발하여 과립구 감소증, 빈혈 , 혈소판 감소증 등을 유발할 수 있습니다.

2025년 5월 26일, 저장대학교 의과대학 제1부속병원의 Sun Jie, Qian Pengxu, Pei Shanshan 및 Huang He 팀은 Cell의 자회사인 Cell Reports Medicine 에 " 향상된 지속성을 갖춘 CD97 지향 CAR-T 세포가 다양한 이종이식 모델에서 급성 골수성 백혈병을 근절한다" 라는 제목의 연구 논문을 발표했습니다 .

이 연구는 CD97이 급성 골수성 백혈병(AML)에 대한 CAR-T 세포 치료에 이상적인 표적임을 보여주었습니다. CRISPR-Cas9를 이용하여 T 세포에서 CD97을 녹아웃시키고, CD97 CAR을 TRAC 부위에 삽입했습니다. 이렇게 제작된 CAR-T 세포는 동족 살해를 방지하고, 지속 효과를 향상시키며, 다중 이종이식 종양 마우스 모델에서 급성 골수성 백혈병을 근절할 수 있습니다.

CD97은 ADGRE5 유전자에 의해 암호화되며 접착 G 단백질 결합 수용체(aGPCR) 계열에 속합니다. 많은 연구에서 CD97이 대장암 , 갑상선암 , 간암, 위암 , 뇌암 , 전립선암 을 포함한 다양한 암세포 의 침윤을 촉진하는 역할을 하는 것으로 나타났습니다 .

정상 골수 세포와 비교했을 때, CD97 발현 수준은 원발성 AML 세포와 백혈병 줄기세포에서 증가합니다. 주목할 점은 조혈줄기세포에서의 CD97 발현 수준이 매우 낮다는 것입니다. 또한, AML에서 CD97의 높은 발현은 불량한 예후와 관련이 있습니다. CD97은 AML 원시세포와 백혈병 줄기세포의 증식과 생존에 핵심적인 역할을 하며, 미분화 상태를 유지합니다. 이러한 모든 증거는 CD97이 급성 골수성 백혈병(AML) 치료에 적합한 표적이 될 수 있음을 시사합니다.

그러나 CD97은 T 세포에도 발현되는데, 이는 CD97을 표적으로 삼는 CAR-T 세포가 암세포를 죽일 뿐만 아니라, 서로도 죽인다는 것을 의미합니다.

연구팀은 T세포가 CD97을 발현하고 공식화를 일으키는 문제를 해결하기 위해 CRISPR-Cas9 유전자 편집 기술을 사용하여 CAR-T 세포의 CD97을 녹아웃시키고, CD97 CAR을 TRAC 유전자 부위에 삽입하여 CD97 녹아웃 CD97 표적 CAR-T 세포( CD97 KO CAR-T 세포)를 구축했습니다.

결과는 CD97이 결핍된 CD97 표적 CAR-T 세포( CD97 KO CAR-T 세포)가 조혈모세포/전구세포(HSPC)에 대해 허용 가능한 독성을 보이면서도 AML 세포주와 원발성 AML 세포를 효과적으로 제거할 수 있음을 보여주었습니다. 또한, 연구팀은 CAR의 CD3ζ 도메인을 돌연변이시켜 최적화된 CD97 KO -9728z-1XX CAR-T 세포가 시험관 내 및 다양한 이종이식 마우스 종양 모델에서 지속적인 항종양 활성을 나타냄을 확인했습니다. 기전적으로, 전사 프로파일은 최적화된 CAR-T 세포가 분화를 지연시키고 항탈진 능력을 가지고 있음을 보여주었습니다.

연구의 주요 결과:

CD97은 급성 골수성 백혈병(AML)에 대한 CAR-T 세포 치료에 적합한 표적입니다.

CD97 녹아웃 전략은 CD97을 표적으로 삼은 CAR-T 세포의 형제간 살해를 완화했습니다.

CD97 KO CAR-T 세포는 조혈줄기세포/전구세포(HSPC)에 대해 허용 가능한 세포독성을 나타냅니다.

CD97 KO -9728z-1XX CAR-T 세포는 시험관 내와 생체 내 모두에서 우수한 기능을 보였습니다.

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