키메라 항원 수용체(CAR) T세포 치료는 혈액 악성 종양 치료에 혁명을 가져왔습니다. 그러나 물리적 장벽을 극복해야 하는 과제로 인해 고형 종양에서 CAR-T 세포의 효능이 크게 제한되었습니다.

2025년 5월 19일, 산둥대학의 루안 위샤(Luan Yuxia) 연구팀은 "콜라게나제 나노겔 백팩이 췌장암에서 CAR-T 세포 치료 결과를 개선한다" 라는 제목의 연구 논문을 Nature Nanotechnology 에 온라인으로 게재했습니다 . 이 연구에서는 T세포 기반 치료, 특히 CAR-T 세포 치료의 결과를 개선하기 위해 콜라겐 분해효소 나노젤 기반 방법을 개발했습니다.

나노젤은 콜라겐 분해 효소를 가교 결합한 후 CXCR4 길항제 펩타이드로 변형하여 생성되었습니다. 이러한 나노젤은 수용체-리간드 상호작용을 통해 CAR-T 세포에 결합하여 세포 백팩 전달 시스템을 형성할 수 있습니다. 나노겔 백팩은 물리적 장벽을 극복하고 케모카인을 통한 CAR-T 세포의 감금을 방해함으로써 CAR-T 세포의 종양 침윤과 국소화를 조절하여 고형 종양 내에서의 이동 결함을 해결합니다. 이러한 접근 방식은 췌장암 치료에 대한 유망한 전략을 제공하며 CAR-T 세포 치료법을 임상 적용으로 발전시킬 수 있는 잠재력을 가지고 있습니다.

키메라 항원 수용체(CAR) T세포 치료법은 혈액 악성종양에 대한 획기적인 치료법입니다. 그러나 고형 종양에 대한 효능은 제한적입니다. 최근 표적 항원 선택과 면역억제 종양 미세환경(TME) 조절을 통해 CAR-T 세포의 특이성과 세포독성을 증가시키려는 노력이 전임상 모델에서 검증되었지만, 이러한 전략은 아직 효과적인 임상 결과로 이어지지 않았습니다. 종종 간과되는 중요한 장애물 중 하나는 고형 종양 내에서 CAR-T 세포의 이동에 결함이 있다는 것입니다. CAR-T 세포는 세포독성 T 세포의 한 종류로, 종양 세포와 직접 상호 작용하여 항종양 활동을 발휘합니다. 그러나 이러한 요구 사항은 특정 유형의 고형 종양에 어려움을 줍니다.

고형 종양 중에서 췌장암은 가장 강력한 섬유소성 반응을 보이며, 케모카인을 매개로 한 물리적 장벽과 세포외 기질(ECM)에 갇히면서 림프구 침윤이 제한적이고 림프구의 공간적 분포가 부적절합니다. 췌장암 조직에서는 활동성이 높은 암 관련 섬유아세포(CAF)가 상당한 양의 ECM을 분비하여, 종양 세포로 구성된 조밀하게 분포된 종양 섬을 둘러싼 콜라겐이 풍부한 ECM이 특징적인 종양 조직 특징을 나타냅니다. ECM은 T세포 침투에 대한 주요 물리적 장벽입니다. 콜라겐이 풍부한 ECM을 파괴하면 T세포 침투가 증가하지만 종양 세포 전이도 촉진됩니다. 더 중요한 점은, ECM 장애로 인해 T 세포 침윤이 증가하더라도 ECM 내에서 비정상적인 케모카인 분비로 인해 T 세포가 종양 세포와 직접 상호 작용할 수는 없다는 것입니다.

Nature Nanotechnology 이미지

DV1 펩타이드는 CAR-T 세포에 발현되는 케모카인 수용체 CXCR4를 차단할 수 있습니다.33 따라서 DV1을 콜라게나제 전달 나노플랫폼에 통합함으로써 CAR-T 세포와 DV1이 통합된 콜라게나제 전달 나노플랫폼 사이의 수용체-리간드 상호작용을 통해 CAR-T 세포 결합 나노젤 백팩 전달 시스템을 설계하는 것이 가능합니다. 이 디자인은 물리적 장벽을 제거하고 T 세포 침투를 향상시키기 위해 콜라겐이 풍부한 ECM을 분해할 뿐만 아니라, CXCR4/CXCL12 축을 방해하여 케모카인을 통한 CAR-T 세포 포획을 해제하여 종양 섬 내에서 효과적으로 이동할 수 있게 합니다. 따라서 CAR-T 세포 치료의 결과가 크게 향상될 수 있습니다. 또한, CXCR4는 췌장암 세포에서도 발현됩니다. 이는 종양 세포가 CXCL12 발현이 높은 기관으로 특이적으로 이동하도록 매개하여 암 전이를 유도합니다. DV1을 콜라겐 분해 효소 전달 나노플랫폼에 통합함으로써 CXCR4/CXCL12 축을 방해하여 췌장암 전이의 잠재적 위험을 완화하는 동시에 CAR-T 세포의 이동을 향상시킬 수 있습니다.

이 연구에서는 췌장암 CAR-T 세포 치료의 효과를 높이기 위한 강력한 콜라겐 분해 효소 나노젤 백팩 접근법을 보고합니다. 나노젤(DV1@O-Colase)은 산화된 알긴산나트륨(OSA)으로 콜라겐 분해 효소를 가교 결합한 후 DV1로 화학적으로 변형하여 생산되었습니다. 이러한 나노젤은 CAR-T 세포에 결합하여 CAR-T 세포 결합 나노젤 백팩 전달 시스템(DV1@O-Colase #CAR -T)을 형성할 수 있습니다. DV1@O-Colase #CAR -T는 ECM 장벽을 파괴하고 케모카인을 통한 CAR-T 세포 포획을 해제하여 종양 내 CAR-T 세포의 침투와 국소화를 조절하는 강력한 능력을 보이며, 이를 통해 CAR-T 세포의 이동 결함을 해결하고 췌장암의 진행과 전이를 효과적으로 억제합니다. 이 연구는 특히 췌장암과 같은 고형 종양에 대한 CAR-T 세포 치료의 한계를 극복하기 위해 세포 결합 백팩으로서 콜라겐 분해효소 나노젤의 잠재력을 보여줍니다.



https://www.nature.com/articles/s41565-025-01924-1#Sec46

https://www.nature.com/articles/s41565-025-01924-1#Sec46 

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