CAR-T 세포 치료법은 암 치료 분야에서 획기적인 진전입니다. 백혈병 과 같은 혈액 종양에 강력한 치료 효과가 있는 것으로 나타났습니다 . 최근에는 전신성 홍반 루푸스 등 다양한 자가면역 질환을 성공적으로 치료하고 있습니다.

그러나 CAR-T 세포 치료는 임상 적용 시 예상치 못한 숨겨진 위험을 안고 있습니다. CAR-T 세포 치료를 받은 환자 중 일부는 기억 상실, 주의력 부족과 같은 "약간의 치매" 증상을 경험했습니다.

2025년 5월 12일, 스탠포드 대학교 의과대학 연구진은 세계 최고 학술지인 Cell 에 " 쥐에서 CAR T 세포 치료를 받은 후 면역 치료와 관련된 인지 장애" 라는 제목의 연구 논문을 게재했습니다 .

이 연구는 뇌종양, 혈액종양 및 고형종양 마우스 모델에서 CAR-T 세포 치료를 받은 마우스가 면역요법과 관련된 인지 장애를 겪는다는 것을 확인했으며, 이러한 인지 장애가 뇌 면역 세포(미세아교세포)의 통제 불능 폭풍으로 인해 발생한다는 것을 처음으로 밝혔습니다. 이 연구에서는 또한 뇌간 종양에 대한 CAR-T 세포 치료를 받은 인간 환자의 전전두엽 단핵세포의 시퀀싱을 수행하여 미세아교세포와 과아교세포가 치료 후에 반응 상태에 있음을 확인했습니다.

이러한 근거에 따르면, 미세아교세포의 일시적 고갈이나 CCR3의 차단은 CAR-T 세포 치료 후 생쥐에서 과아교세포 결함을 회복시키고 주의와 단기 기억 기능에 대한 행동 테스트에서 인지적 성능을 회복시켰습니다.

암 치료와 관련된 인지 장애(CRCI)는 많은 암 생존자에게 영향을 미칩니다. 화학요법과 같은 전통적인 암 치료법은 기억력, 주의력, 정보 처리 속도, 멀티태스킹 능력, 실행 기능의 결핍을 특징으로 하는 지속적인 인지 장애 증후군과 관련이 있는 경우가 많습니다. 게다가 면역요법은 지속적인 인지 장애의 위험을 증가시킬 수도 있습니다.

이전 연구에 따르면 미세아교세포의 반응성이 기존 암 치료 후 인지 장애의 여러 메커니즘의 핵심인 것으로 나타났습니다. 연구팀은 주로 염증 메커니즘을 통해 작용하는 면역 요법이 신경 염증, 이차 신경 기능 장애를 유발할 수 있고, 궁극적으로 인지 장애로 이어질 수 있다고 추측합니다.

CAR-T 세포는 T 세포를 유전적으로 조작하여 백혈병이나 림프종 과 같은 혈액 종양에서 생명의 기적을 창조했으며 , 이를 통해 암세포를 정확하게 죽일 수 있게 되었습니다. 최근 몇 년 동안 연구자들은 뇌종양과 같은 고형 종양을 치료하기 위해 CAR-T 세포 치료법을 사용하기 시작했으며, 유망한 치료적 잠재력을 보여주었습니다.

연구팀은 CAR-T 세포 치료가 쥐에게 인지 기능 저하를 유발하는지 확인하기 위해 인간 환자에게서 유래한 중추신경계 (CNS) 암과 비중추신경계 암의 마우스 이종이식 모델과 비중추신경계 암의 면역능이 우수한 마우스 모델을 사용했습니다. 이러한 모델에는 H3K27M+ 확산성 내재성 다리신경교종(DIPG), 전B세포 급성 림프모구 백혈병 (ALL), 공격적 골육종 , 빠르게 치유되는 골육종 및 흑색종이 포함 되며, 중추신경계 내에 위치한 신경교종, 중추신경계 외부에 주로 위치하지만 중추신경계를 침범할 수 있는 백혈병 및 흑색 종, 중추신경계 외부에 완전히 위치한 골육종을 포함하여 종양 위치를 통제하기 위해 선택되었습니다. GD2-CAR-T 세포는 신경교종을 치료하는 데 사용되고, CD19-CAR-T 세포는 백혈병, 공격적인 골육종, 흑색종을 치료하는 데 사용되고, GD2-CAR-T 세포 또는 B7H3-CAR-T 세포는 빠르게 치유되는 골육종을 치료하는 데 사용됩니다.

연구 결과에 따르면, 이러한 마우스 모델에서 혈액 종양(백혈병), 뇌종양(신경교종), 고형 종양(골육종, 흑색종)을 치료하든 CAR-T 세포가 암세포를 제거하는 동안 지속적인 신경 염증을 유발하여 인지 장애를 일으킬 수 있다는 것이 밝혀졌습니다.

특히, 이러한 CAR-T 세포 치료는 다음과 같은 결과를 가져올 수 있습니다.

기억력이 급격히 떨어지는 반응입니다. 새로운 사물 인식 시험을 통해 CAR-T 세포를 투여한 쥐는 새로운 것에 대한 관심을 잃었고 단기 기억력이 크게 감소했습니다. 이는 인간 환자들이 "방금 한 말을 잊어버리고", "종종 물건을 잃어버리고" 있다고 묘사한 것과 유사했습니다.

뇌의 백질이 "우연히 손상"됩니다. 신경 신호 전달을 담당하는 백질 부위에 이상이 발생합니다. 미세아교세포(뇌에 상주하는 면역 세포)가 과활성화되고, 과립세포(미엘린 생성 세포) 수가 20~35%까지 급격히 감소하여 신경 신호 전달의 효율성에 직접적인 영향을 미칩니다.

해마의 신경 재생이 차단됩니다. 기억 형성을 담당하는 핵심 영역인 해마에서 새로 태어나는 신경 세포의 수가 40~50% 감소합니다. 이는 쥐가 공간 기억 테스트에서 자주 길을 잃는 이유를 설명합니다.

문제는 면역 폭풍으로 밝혀졌습니다.

연구팀은 CAR-T 세포에 의해 유발되는 전신 면역 반응이 '연쇄 폭탄'과 같다는 사실을 발견했습니다.

사이토카인 폭풍: 뇌척수액 내의 CCL11(염증 인자)과 같은 화학 전달 물질이 계속 증가하여 미세아교세포를 활성화합니다.

소교세포의 멜라닌화: 단일 세포 시퀀싱을 통해 뇌의 이러한 면역 세포가 "전투 상태"에 들어가 미엘린을 파괴하기 위해 독성 물질을 방출한다는 사실이 밝혀졌습니다.

악순환이 형성된다: 과립세포 사망 → 미엘린 복구 차단 → 신경 신호 전달 지연 → 인지 기능 저하.

연구팀은 위의 연구 결과를 바탕으로 미세아교세포를 고갈시키거나 CCL11을 차단함으로써 CAR-T 세포 치료 후 발생하는 과아교세포 결함을 구제하고자 시도했습니다.

쥐의 경우, 일시적인 미세아교세포 고갈이나 CCR3 케모카인 수용체 차단은 CAR T 세포 치료 후의 과아교세포 결함을 회복시키고 주의와 단기 기억 기능에 대한 행동 테스트에서 인지 기능을 회복시켰습니다. 이러한 연구 결과를 종합해 보면 면역 치료와 관련된 인지 장애에 대한 표적 가능한 신경 면역 메커니즘이 밝혀졌습니다.

면역 세포를 정확하게 "진정"시켰습니다. CSF1R 억제제를 사용하여 과활성화된 미세아교세포를 잠시 제거한 후, 과립세포 수가 회복되었고 생쥐의 기억력 검사 결과가 정상 수준으로 돌아왔습니다.

염증 신호 전달 경로 차단: 염증 인자 CCL11의 주요 표적인 CCR3 화학주성 수용체를 억제함으로써 미세아교세포의 파괴적 행동을 성공적으로 억제하고 인지 기능을 보호합니다.

연구의 주요 결과:

중추신경계 및 비중추신경계 암에 대한 CAR-T 세포 치료는 쥐의 인지 능력을 손상시킬 수 있습니다.

CAR-T 세포 치료는 백질 미세아교세포 반응과 신경 염증을 유도합니다.

이에 따라 과소돌기세포의 조절 장애가 발생하여 인지 기능이 손상됩니다.

미세아교세포 고갈 또는 CCR3 차단은 세포 및 인지 기능 장애를 구제합니다 .

임상적 발견: 암과 싸우고 동시에 뇌를 보호하는 방법은 무엇일까?

개인 맞춤형 치료: 이 연구에서는 CAR-T 세포 치료로 인한 인지 장애의 정도가 다양한 종양 모델에서 상당히 달랐다는 사실을 발견했는데, 이는 종양 유형에 따라 치료 계획을 맞춤화할 수 있음을 시사합니다.

복합 치료: CAR-T 세포 치료에 CCR3 억제제와 기타 신경 보호 약물을 결합하는 것이 미래의 개발 방향이 될 수 있습니다.

인지 모니터링의 정상화: 환자가 CAR-T 세포 치료를 받은 후, 신경 심리학적 평가를 정기적으로 실시하여 조기에 인지 저하를 개입할 수 있습니다.

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