저장대학 의과대학 제1부속병원의 통홍얀, 린진, 화동사범대학/방요생물공학의 두빙, 류밍야오 등은 Cell Research 저널에 " 동종이식 항-CD19 CAR-T 세포가 내성 전신성 홍반 루푸스에서 완화를 유도한다" 라는 제목의 논문을 발표했습니다 .

이 연구는 감소 강도 림프구 감소 요법을 재발성/난치성 전신성 홍반 루푸스(SLE)에 효과적이고 안전하다는 것을 보여주었습니다.



연구자 주도의 단일 센터 파일럿 연구(NCT05988216)에서 연구팀은 내성 전신성 홍반 루푸스에서 이종 CD19 표적 CAR-T 세포(TyU19)의 안전성과 효능을 평가했습니다.

TyU19는 Biogen이 개발한 차세대 동종 이식형 CAR-T 세포 치료제로, CRISPR-Cas9 유전자 편집 기술을 사용하여 건강한 기증자로부터 CD19를 표적으로 하는 CAR-T 세포를 유전자 조작하여 면역 거부 문제를 해결합니다.

2023년 9월과 2024년 9월 사이에 이 연구에서는 기준 SELENA-SLEDAI 점수가 14~26점인 내성 전신성 홍반 루푸스(SLE)를 앓고 있는 22~24세의 젊은 여성 환자 4명(환자 번호 S01, S02, S03, S04)을 등록했습니다. 모든 환자는 여러 장기에 영향을 미치는 병력이 있었고, 환자 S01, S02, S03은 루푸스 뇌병증도 있었습니다(하지만 등록 당시 이들 중 누구도 중추신경계 루푸스가 활동성인 경우는 없었습니다). 이들의 이전 치료 내역에는 다양한 면역억제제와 생물학적 제제가 포함되었습니다.

치료 계획은 아래 그림과 같습니다. 환자 S01, S02 및 S03 은 5일, 4일 및 3일에 정맥 주사 플루다라빈을 포함한 림프구 감소 화학 요법을 받았고, 5일 및 4일에 정맥 주사 시클로포스파마이드를 받았습니다 . 모든 환자는 0일에 1×106 CAR-T 세포/kg을 주입받았습니다. 환자 S04는 등록 전에 텔리타시셉트를 투여받았으므로 6주간의 세척 기간이 필요했습니다. 그러나 이러한 세척 기간 동안 관절통이 악화되고, 가슴이 답답하며, 미열이 나는 등 질병이 진행되어 시클로포스파마이드가 질병을 조절해야 했고, 추가로 2주간 세척 기간이 지난 후 림프구를 더 이상 고갈시키지 않고 CAR-T 세포를 직접 주입했습니다.



4명의 환자 모두 치료 후 임상적 징후와 증상이 지속적으로 개선되었습니다. 3개월 추적 조사에서 4명의 환자 모두 지속적인 완화 상태를 보였으며, 3~6개월 시점에서 SELENA-SLEDAI 점수는 0점, PGA 점수는 1점 미만을 기록했습니다. 관절염 (환자 S02, S03 및 S04), 탈모(환자 S01, S02, S03 및 S04), 디지털 혈관염 /궤양(환자 S01 및 S04) 증상이 사라졌습니다. 모든 환자에서 보체 인자 C3와 C4가 1개월 이내에 정상으로 돌아왔습니다. 모든 환자에서 항-dsDNA 항체 수치가 감소하였고, 단백뇨가 사라졌습니다. 스미스 항원, U1-RNP 및 Ro52에 대한 항체 수치가 현저히 감소했습니다.



중요한 점은 환자 S01이 글루코코르티코이드를 포함한 모든 면역 조절제와 면역 억제제 복용을 중단했고, 3개월 만에 약물 없이 완치됐다는 것입니다. 나머지 세 명의 환자는 현재 저용량 코르티코스테로이드로 유지 치료를 받고 있습니다. 점진적으로 감량하는 저용량 코르티코스테로이드 요법을 통해 이전에 달성한 임상적 효능을 유지하고 강화할 수 있습니다.

처음 몇 주 동안 가장 흔한 3등급 또는 4등급의 부작용은 호중구 감소증, 림프구 감소증, 간 기능 장애 , 발열 및 피로였습니다. 호중구 감소증과 림프구 감소증은 림프구를 감소시키는 컨디셔닝 요법에 기인한 것으로 나타났습니다. 모든 환자에게 1등급 사이토카인 방출 증후군(CRS)만 나타났으며, 이는 발열로 나타나 2~3일 동안 지속되었습니다. 치료 중에 환자에게서 면역 효과 세포 관련 신경 독성 증후군(ICANS)이나 이식편 대 숙주 질환(GvHD)이 발생하지 않았습니다. 사이토카인과 C-반응성 단백질(CRP) 수치를 면밀히 모니터링한 결과, 유의미한 상승은 발견되지 않았습니다. 환자 S02, S03 및 S04는 CAR-T 세포 주입 후 IgA, IgG 및 IgM 수치가 감소한 것으로 나타났습니다. CAR-T 세포 주입 전후 3개월 후에 B형 간염 항체가를 비교 분석한 결과, 백신 반응이 유의미하게 감소하지 않는 것으로 나타났습니다. 모든 환자는 입원 기간과 추적 관찰 기간 동안 감염이 발생하지 않았습니다. 환자는 B세포가 회복될 때까지 경구 아시클로비르와 설파메톡사졸을 투여받았습니다.

동종 CAR-T 세포의 숙주 면역 거부 반응을 줄이기 위해 일반적으로 주입 전에 자가 CAR-T 치료법보다 더 엄격한 림프구 고갈 요법을 사용합니다. 여기에는 종종 항-CD52 항체를 사용하는 것이 포함되는데, 이로 인해 면역 억제가 강화되고 부작용, 특히 심각한 감염의 발생률이 증가합니다.

TyU19는 CRISPR-Cas9 유전자 편집 기술을 통해 TRAC, HLA-A, HLA-B, CIITA 및 PD-1 유전자를 체계적으로 제거하여 중요한 혁신적 돌파구를 보여주었습니다. 기존의 CAR-T 세포 치료법과 비교했을 때 TyU19는 치료 전에 극히 낮은 강도의 림프구 제거 요법만 필요합니다. 연구팀은 이 임상 시험에서 "림프구 제거 없이 재주입"이라는 새로운 치료 모델도 시도했습니다. 림프모구암 전치료 없이도 TyU19가 여전히 뛰어난 치료 효과를 보인다는 점은 흥미롭습니다. 이 획기적인 발견은 자가면역 질환 치료에 새로운 길을 열어 주었으며, 이 방법이 임상적으로 큰 잠재력을 가지고 있음을 보여주었습니다.



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