2024년 Proceedings of the National Academy of Sciences: Somatic mutations of MLL4/COMPASS induce cytoplasmic localization providing molecular insight into cancer prognosis and treatment



노스웨스턴 의과대학 및 기타 기관의 과학자들은 다양한 인간 암에서 발견되는 유전적 돌연변이 뒤에 있는 새로운 분자 메커니즘을 성공적으로 찾아냈습니다. 이는 환자 분류 및 치료 선택을 개선하기 위한 새로운 바이오마커 역할을 할 수 있습니다.

암 게놈 시퀀싱 컨소시엄(Cancer Genome Sequencing Consortium)은 최근 광범위한 인간 암에서 유전자 발현을 조절하는 염색질 변형 효소의 다수의 체세포 돌연변이를 목록화했으며, 최근 국제 저널 Proceedings of the National Academy of Sciences에 " Somatic "이라는 제목의 논문이 게재되었습니다. 돌연변이 "암 예후 및 치료에 대한 분자적 통찰력을 제공하는 MLL4/COMPASS 유도 세포질 국소화" 연구 보고서에서 노스웨스턴 의과대학 및 기타 기관의 과학자들은 다양한 인간 암에서 발견되는 유전적 돌연변이 뒤에 있는 새로운 분자 메커니즘을 성공적으로 찾아냈습니다. 이는 환자 분류 및 치료법 선택을 향상시키는 새로운 바이오마커 역할을 할 것으로 기대됩니다.

연구원 Zibo Zhao 는 "우리는 분자에 대한 다년간의 프로젝트를 구축하고 그 결과를 암 환자, 특히 방광암 의 임상 계층화와 연결 하는 동시에 표적을 더욱 개발할 수 있게 되어 기쁘게 생각합니다"라고 말했습니다. 방광암을 치료하는 데 사용되며 폐암 , 대장암 및 기타 고형 종양과 같은 다양한 다른 암을 연구하도록 확장될 수 있습니다 . MLL4 유전자는 방광암 , 대장 암 , 식도암 , 자궁 내막 암 등 다양한 유형의 인간 암에 존재하는 Set1 관련 단백질 복합체(COMPASS, Complex of Proteins Associated with Set1) 계열이라는 유전자 그룹에 속합니다. 급성림프구성 백혈병 등이 있습니다.



www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2310063120



이전 연구에서 연구자들은 MLL4 돌연변이를 보유한 암세포가 퓨린 합성 억제제 에 매우 민감하여 암세포의 성장을 방해할 수 있다는 사실을 발견했으며, 이러한 발견은 치료제로서의 MLL4의 역할을 강조할 수 있습니다. 이번 연구에서 연구자들은 CRISPR 유전자 편집 기술을 사용하여 MLL4 돌연변이를 보유한 암세포의 정확한 분자 메커니즘을 확인했으며 , 방광암 환자의 조직 샘플에 면역조직화학을 적용함으로써 MLL4 돌연변이가 암세포의 세포질에 집중될 수 있음을 발견했습니다. 연구진은 방광암 마우스 모델에 로메트렉솔(lometrexol)이라는 대사 억제제를 사용했는데, 이 억제제는 MLL4 돌연변이 마우스의 종양 단계를 크게 감소시킬 수 있었으며, 이는 MLL4 돌연변이가 다음과 같은 표적 치료법에 대한 예상 민감도를 기반으로 환자를 분류하는 데 사용될 수 있음을 나타냅니다.

연구원인 Edward M. Schaeffer 박사는 방광암 환자의 약 3분의 1이 MLL4 돌연변이를 가지고 있으며, 로메트렉솔은 방광암 치료를 위한 연구원의 화학요법 시스템의 일부인 메토트렉세이트 와 유사하게 기능한다고 밝혔습니다. 이 약물이 환자의 약 절반에게만 효과적인 이유를 설명할 수 있으며, 결과는 세포질의 MLL4 돌연변이가 환자 계층화 및 치료 결과를 개선하는 특정 바이오마커 역할을 할 수 있음을 시사합니다.

MLL4의 세포질 변화는 또한 메토트렉세이트 치료 시스템에 대한 환자 반응을 더 잘 예측하는 간단하고 강력한 바이오마커 역할을 할 수 있습니다. 불행하게도 현재 이 환경에서는 메토트렉세이트 치료가 부족합니다. 이 상황에서 가장 이상적인 치료 옵션은 로메트렉솔입니다. 관련 연구 결과는 다양한 인간 암 및 질병에서 MLL4 기능을 복원하기 위한 새로운 표적 치료법의 개발을 안내할 수 있습니다.

요약하면, 본 연구는 세포 내 MLL4 존재 여부를 기반으로 방광암 환자를 분류하고 계층화하는 데 도움이 될 수 있는 새로운 방법을 제안합니다.세포질에 MLL4가 있는 환자는 연구자가 대사 과정을 겪고 있는 것으로 식별한 환자일 수 있습니다.



출처입니다

Zibo Zhao,Yuki Aoi,Cassandra N. Philips, et al. Somatic mutations of MLL4/COMPASS induce cytoplasmic localization providing molecular insight into cancer prognosis and treatment, Proceedings of the National Academy of Sciences (2023). DOI:10.1073/pnas.2310063120

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