T 세포는 암을 죽이는 데 관여하는 면역 체계 의 핵심 구성 요소 입니다. 종양 에 의해 생성된 신호는 T 세포가 인식하지 못하는 상태로 점진적으로 분화 합니다. 강제함으로써 이러한 T 세포를 차단합니다.

새로운 연구에서 미국 세인트 주드 아동 연구병원(St. Jude Children's Research Hospital) 연구진은 암에서 T세포의 분화 상태에 관여하는 T세포 인자를 종합적으로 연구했습니다. 그들은 이 정보를 사용하여 T 세포 분화를 촉진하거나 예방함으로써 임상 모델에서 항암 활동을 강화했습니다. 이러한 발견은 암 면역치료에 중요한 의미를 갖습니다.

관련 연구 결과는 2023년 11월 15일 네이처(Nature) 저널에 온라인으로 게재되었습니다.

논문 제목은 "Single-cell CRISPR screens in vivo map T cell fate regulomes in cancer"입니다.





세포 치료(ACT)에 사용되는 T 세포는 암세포를 표적으로 삼아 죽이는 데 사용됩니다 . 효과의 차이는 부분적으로 T 세포 고갈을 촉진하는 종양의 분열은 T 세포가 암세포를 적극적으로 죽이는 데 효율을 떨어지게 만듭니다.

저자들은 T 세포 분화 과정을 정확하게 방해하여 항종양 효능을 향상시킬 수 있음을 발견했습니다.

"T 세포는 종양 면역요법 의 초석 이며, 우리는 T 세포를 더 효과적으로 만들기 위해 재프로그래밍하는 새로운 방법을 찾았습니다. 우리는 T 세포를 특수한 상태로 밀어넣어 더 강력한 종양 살해 세포로 만들 수 있습니다."

개념적으로 T 세포 분화는 산 아래로 흐르는 강과 유사합니다. 산 꼭대기에는 전구세포가 있고, 아래에는 소진된 세포가 있습니다. 이상적인 상태는 산속의 호수처럼 이 두 극단 사이에 위치하며 충분히 분화되어 있지만 지나치게 분화되지 않아 증식력이 높고 강력한 항암 활성을 갖고 있는 상태입니다. 호수의 물은 위에서부터 오지만 호수에서 언덕 아래로 물을 운반하는 개울도 있습니다. 물의 흐름이 원활하게 안된 상태로 방치하면 결국 호수의 모든 물이 배수되고 모든 T 세포가 고갈됩니다.

이 저자들은 위에서 물의 흐름을 증가시키고 호수 아래의 하천을 막음으로써 호수에 더 많은 물이 축적되도록 하거나 더 적절하게는 더 많은 T 세포가 종양을 효과적으로 죽일 수 있도록 하는 방법을 발견했습니다. 예를 들어, 전사 인자인 ETS 원암유전자 1(ETS1)을 제거했을 때 중간 상태(호수로의 물 흐름 증가)로의 분화를 강화하여 암을 죽이는 T 세포의 수를 늘렸습니다.

반면, 킬러 인자인 면역글로불린 카파 J 도메인 재조합 신호 결합 단백질(RBPJ)을 녹아웃시키면 말단 분화를 차단 하여 (호수 아래 하천을 막음) 중간 T 세포의 축적이 증가합니다. 각 방법은 항종양 활성을 크게 향상시켰습니다.

저자들이 조작된 T 세포를 면역 체크포인트 차단이라고 불리는 일종의 면역요법과 결합했을 때 항종양 활성이 더욱 향상되었다는 것입니다.

논문의 공동 제1저자이자 세인트 주드 아동 연구병원 면역학과 박사인 Peipei Zhou는 "우리는 면역요법을 강화하기 위한 새로운 잠재적 전략을 제공합니다. 우리는 이를 통해 상류 전구 세포를 증가시킵니다. "암을 죽이는 T 세포로 분화하기 위해 우리는 이러한 기능성 T 세포의 축적을 증가시키기 위해 말단 분화를 차단할 수도 있습니다. 두 접근법 모두 면역 체크포인트 차단 모델에서 항종양 효능을 향상시킵니다."

새로운 연구는 모델에서 수행되었지만 저자는 임상 데이터에서 얻은 생물정보학 데이터를 사용하여 이러한 유전자가 인간의 이러한 과정에서 똑같이 중요하다는 것을 확인했습니다.

T 세포는 종양에 침투하여 종양을 파괴하는 임무를 시작합니다. 이 저자들은 종양에 침투하는 T 세포에서 발현되는 킬러 인자를 매핑했습니다. 그들의 연구는 어떤 킬러 인자와 그 네트워크가 각 T 세포 분화 상태를 담당하는지 보여줌으로써 향상된 면역 요법을 위한 새로운 목표를 제공합니다.

 Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06733-x



논문의 공동 제1저자이자 세인트 주드 아동 연구 병원 면역학과 박사인 Hao Shi는 "고차원 기능 상실 유전자 스크리닝을 기반으로 전사 인자 지도를 구축했습니다. 종양의 T 세포 분화 및 고갈 분야에서 이 지도는 미래의 통찰력을 제공할 것이며 과학자들은 T 세포 기반 면역 요법을 개선하는 방법을 식별하기 위한 참조 가이드를 제공할 것입니다."

T 세포 고갈을 이해하려는 과거의 시도는 개별 전사 인자에 초점을 맞추었지만 이 결과는 더 포괄적입니다. 이를 통해 저자는 관련된 전체 유전자 조절 네트워크를 서열화할 수 있었습니다. Zhou는 "우리는 종양 내 T 세포에 대한 가장 완전한 킬러 인자 지도를 제공합니다"라고 Zhou는 말했습니다. Shi는 "이러한 원인 전사 인자 네트워크는 생물학의 기본 과정, 즉 계통 분화에 대한 통찰력을 제공합니다."라고 덧붙였습니다.

저자들은 포괄적인 화면에서 전사 인자를 선택적으로 제거한 후 개별 세포의 유전자 발현 프로파일을 분석하는 유전자 편집 기술인 단일 세포 CRISPR-Cas9 스크리닝을 사용하여 이러한 위업을 달성했습니다. 전사 인자는 유전자 발현을 직접 조절하는 단백질입니다. 개별 T 세포의 유전자 발현 패턴을 연구함으로써, 그들은 녹아웃된 전사 인자 중 어느 것이 T 세포의 분화와 항암 활성에 가장 큰 영향을 미치는지 확인하기 위해 이를 비교할 수 있습니다.

Chi는 "이 동일한 접근 방식은 우리의 지식을 늘리기 위해 T 세포 및 면역학을 넘어 생물학의 많은 영역에 더 광범위하게 적용될 수 있습니다. 우리는 생체 내 단일 세포 CRISPR 스크리닝이라는 이 새로운 기술이 새로운 생물학적 발견을 이끌 수 있음을 보여줍니다."


 

출처입니다



Peipei Zhou et al. Single-cell CRISPR screens in vivo map T cell fate regulomes in cancer. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06733-x.

Scientists identify T-cell differentiation nodes to improve cancer-killing



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