국제암연구소(IARC)가 지난해 발표한 자료에 따르면 매년 신규 간암 환자 가 41만 명 이상 , 간암으로 인한 사망자가 39만 명 이상으로 전 세계 전체의 45.3%, 47.1%를 차지했습니다. 각각 세계의 합계 [1]. 더욱 충격적인 것은 간암 환자의 5년 생존율이 12.1%에 불과하다는 것입니다[2].

하대정맥 종양 혈전(IVCTT) 이 있는 간암 환자의 경우 효과적인 치료법이 부족할 뿐만 아니라 예후도 매우 좋지 않습니다. 연구에 따르면 수술 후 이러한 환자의 전체 생존 기간 중앙값은 17.76개월에 불과한 반면[3], 다른 국소 또는 전신 치료를 받은 환자의 전체 생존 기간 중앙값은 5.88~15.36개월에 불과합니다[3-5]. 환자의 예후를 개선하기 위해서는 새로운 치료 옵션이 시급히 필요합니다 .

최근 상하이교통대학교 의과대학 산하 렌지병원 자이 보(Zhai Bo) 교수 연구팀은 유명 저널인 "Cancer Communications"에 표지 논문 형태로 블록버스터급 연구 결과를 발표했습니다[6].

재발성 간암 환자 2명에게 GPC3를 표적으로 하는 CAR -T 세포 (CAR-GPC3 T세포) 치료를 받은 결과, 최종적으로 5년 이상의 무병생존기간, 8년 이상의 전체생존기간을 달성해 임상완치를 달성했습니다.

Zhai Bo 연구팀은 이 결과가 CAR-T 세포가 수술 후 고형종양의 미세한 병변과 순환 종양세포 (CTC)를 제거하여 고형종양의 재발을 억제할 수 있음을 보여줄 수 있다고 확인 했습니다 .





GPC3(Glypican-3 ) 은 간암 세포 표면에 높게 발현되는데, GPC3 발현 수준이 높을수록 간암 환자의 예후는 더욱 나빠지게됩니다.

다른 연구에서는 GPC3의 발현 수준이 다른 조직이나 기관에서 낮다는 사실이 밝혀졌으며, 따라서 GPC3는 간암의 예후 및 치료를 위한 잠재적인 표적으로 확인되었습니다.

이미 2015년 초 중국재종양학과에서는 간암 치료를 위한 CAR-GPC3 표적 T세포의 활용을 모색하기 시작했고 세계 최초의 임상시험을 시작했다[7].

이 두 환자는 당시 등록된 환자들이었는데, 다음으로 이 두 환자의 치료 이력을 하나씩 살펴보도록 하겠습니다.

1번 케이스 환자는 B형 간염 간경변증을 앓고 있는 50세 남성으로, 2014년 12월 1b기 간세포암종 진단을 받았습니다 . 두 차례의 경동맥 화학색전술(TACE) 치료 후 환자는 부분 관해를 달성하고 2015년 3월에 마이크로웨이브 절제술(MWA)을 받았습니다.

불행하게도, 이 환자의 상태는 빠르게 진행되었으며, 전자레인지 절제 6주 이내에 하대정맥 종양 혈전이 발생했습니다. 환자는 경제적인 이유로 전신치료를 포기하고 자이보팀(NCT02395250)이 시작한 임상시험에 참여했습니다.

의사들은 절제술을 사용하여 간 병변을 치료하고 감마 나이프를 사용하여 하대정맥 종양 혈전을 치료했습니다. 이후 자가 CAR-GPC3 T세포 치료와 재주입 치료를 받았습니다.

다행스럽게도 이 환자의 알파태아단백(AFP)은 14일차 1210ng/ml에서 121ng/ml로 급격하게 감소했고, 이후 2개월에 걸쳐 점차 정상 범위로 돌아왔습니다. 환자는 CAR-GPC3 T세포 투여 후 별다른 치료를 받지 않았음에도 불구하고 5년 이상 암의 징후가 발견되지 않았으며 전체 생존기간은 8년 이상입니다. 이 환자의 주요 기관에서는 CAR-GPC3 T 세포 치료와 관련된 독성이 관찰되지 않았다는 점을 언급할 가치가 있습니다.

1번환자 케이스 치료변화

2번 케이스 환자는 B형간염 간경변증을 앓고 있는 54세 남성으로, 2014년 12월 1b기 간암 진단을 받고 수술적 절제술을 받았습니다 .

수술 후 6주 만에 종양이 재발했습니다. 2015년 2월부터 6월 사이에 환자는 또 다른 경피간동맥 화학색전술 치료와 2회의 마이크로웨이브 절제 치료를 받았습니다. 불행하게도 이들 치료법은 종양을 조절하는 데 실패했고, 2015년 7월 자기공명영상(MRI)을 통해 간 재발, 하대정맥 종양 혈전, 후복막 림프절 전이 등 질병이 급속히 진행되는 것으로 나타 났습니다 .

환자는 2015년 8월 하대정맥 종양 혈전에 대해 감마나이프 치료를 받았고, 같은 해 10월 재발성 간종양으로 인해 2회에 걸친 절제 치료를 받았습니다. 결국 해당 환자도 임상시험에 참여해 자가 CAR-GPC3 T세포 치료를 받았습니다.

이 환자 역시 첫 번째 환자와 마찬가지로 5년 이상 무병상태를 유지했고, 추가적인 항암치료도 받지 않은 채 8년 이상의 전체 생존기간을 보였습니다. CAR-GPC3 T세포치료제의 이상반응은 주입 과정에서만 발열 , 피로, 일과성 백혈구 감소증, 혈소판 감소증 , 1등급 사이토카인 방출 증후군이 나타났습니다 . 2023년 3월 마지막 전화추적 기준으로 환자의 신체상태는 여전히 양호하였였습니다.

 

2번 환자 케이스 치료 변화

우리 모두 알고 있듯이 CAR-T 세포가 혈액 악성 종양 의 치료 패러다임을 다시 썼음에도 불구하고 고형 종양 치료에서 CAR-T 세포의 효능을 제한하는 데에는 여러 가지 이유가 있는데, 가장 중요한 두 가지 이유는 종양의 면역억제 미세환경과 T 세포가 종양에 침투하기 어렵기 때문입니다.

이번 연구에서 Zhai Bo 팀은 먼저 영상에서 보이는 종양 병변을 제거하기 위해 국소 치료 계획을 사용한 다음 CAR-T 세포를 적용하여 종양 미세 환경이 CAR-T 세포에 미치는 부작용을 효과적으로 해결했습니다. 더욱 중요한 것은, 이 두 가지 성공 사례는 CAR-T 세포가 영상에서 보이지 않는 병변과 순환하는 종양 세포를 제거하여 종양의 재발을 억제한다는 가설을 입증했다는 것입니다.

 
 

출처입니다



[1].Rumgay H, Arnold M, Ferlay J, et al. Global burden of primary liver cancer in 2020 and predictions to 2040. J Hepatol. 2022;77(6):1598-1606. doi:10.1016/j.jhep.2022.08.021

[2].Zeng H, Chen W, Zheng R, et al. Changing cancer survival in China during 2003-15: a pooled analysis of 17 population-based cancer registries. Lancet Glob Health. 2018;6(5):e555-e567. doi:10.1016/S2214-109X(18)30127-X

[3].Kokudo T, Hasegawa K, Matsuyama Y, et al. Liver resection for hepatocellular carcinoma associated with hepatic vein invasion: A Japanese nationwide survey. Hepatology. 2017;66(2):510-517. doi:10.1002/hep.29225

[4].Lou J, Li Y, Liang K, et al. Hypofractionated radiotherapy as a salvage treatment for recurrent hepatocellular carcinoma with inferior vena cava/right atrium tumor thrombus: a multi-center analysis. BMC Cancer. 2019;19(1):668. Published 2019 Jul 5. doi:10.1186/s12885-019-5870-3

[5].Rim CH, Jeong BK, Kim TH, et al. Effectiveness and feasibility of external beam radiotherapy for hepatocellular carcinoma with inferior vena cava and/or right atrium involvement: a multicenter trial in Korea (KROG 17-10). Int J Radiat Biol. 2020;96(6):759-766. doi:10.1080/09553002.2020.1721607

[6].Shi Y, Shi D, Chi J, et al. Combined local therapy and CAR-GPC3 T-cell therapy in advanced hepatocellular carcinoma: a proof-of-concept treatment strategy. Cancer Commun (Lond). 2023;43(9):1064-1068. doi:10.1002/cac2.12472

[7].Shi D, Shi Y, Kaseb AO, et al. Chimeric Antigen Receptor-Glypican-3 T-Cell Therapy for Advanced Hepatocellular Carcinoma: Results of Phase I Trials. Clin Cancer Res. 2020;26(15):3979-3989. doi:10.1158/1078-0432.CCR-19-3259



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