2024년  Nature Materials :Lyophilized lymph nodes for improved delivery of chimeric antigen receptor T cells



저장대학교 약학대학 Gu Zhen 교수와 Li Hongjun 연구원, 저장대학교 의과대학 제1부속병원 주치의 Zhao Peng은 '키메라 항원 수용체 T 세포 전달 개선을 위한 동결건조 림프절'이라는 제목의 연구 논문을 발표했습니다. Nature Materials 저널에 실렸습니다.

이번 연구는 고형암으로의 전달을 개선하고 수술 후 종양 재발을 억제하기 위해 동결건조 림프절을 사용해 CAR-T 세포를 로딩하는 새로운 전략을 세계 최초로 제안한 것이다. 이러한 조직 매개 세포 방출의 조직 약물 전달 전략은 장기간 활성 및 강화된 기능을 갖는 다양한 세포 및 치료 약물의 제어된 방출을 달성할 것으로 기대됩니다.





림프절은 T 림프구와 B 림프구의 균형을 지원하는 특수 구조를 제공합니다. 면역 세포 상호 작용과 트래피킹은 림프절에서 질서 있게 발생합니다. 혈액의 필수 영양소와 성장 인자는 HEV(고내피세정맥)를 통해 림프절로 들어가는 반면, 섬유모세포 망상세포와 기타 간질세포에서 분비되는 케모카인은 세포 모집과 생존을 향상시킵니다. 원발 종양을 해부하는 동안 예후 정보를 제공하고 림프절 전이를 식별하기 위해 국소 림프절을 제거하는 경우가 많습니다. 따라서 림프절은 CAR-T 세포를 포함한 치료제를 전달하기 위한 생체적합성 자가 유래 물질을 생성하는 데에도 사용될 수 있습니다.

이번 연구에서 연구팀은 수술 후 종양 재발을 억제하기 위해 동결건조된 환자 유래 림프절을 통해 CAR-T 세포를 전달하는 새로운 전략을 개발했습니다. 동결건조 림프절(L-LN)은 CAR-T 세포가 생존하고 확장하는 간질 프레임워크와 사이토카인 및 케모카인의 함량을 유지하면서 CAR-T 세포를 수용하기 위한 T 세포 크기 구획을 형성할 수 있는 필수 요소입니다.

연구팀은 자가 조직에서 림프절을 채취하면 이식 거부반응을 피할 수 있다는 점을 지적하고, 이를 동결건조한 후 CAR-T 세포(CAR T@L-LNs)를 로딩한 후 종양 부위에 이식하는 방법을 사용한다. 건조된 림프절 및 CAR-T 세포 이 과정은 몇 시간 밖에 걸리지 않으며 유연한 CAR-T@L-LN은 초음파 유도 하에 종양 옆 유치 카테터를 통해 수술 후 절제 부위에 도입될 수 있습니다. 대부분의 수술에서 수술 후 배액 방법). 또한, 종양 제거 수술 전 최소 침습 수술을 통해 림프절을 채취할 수 있습니다 .

이 연구는 CAR-T 세포가 동결 건조된 림프절에 효율적으로 로딩될 수 있으며, 변하지 않은 네트워크 구조와 사이토카인 및 케모카인 함량이 CAR-T 세포의 생존과 활성화를 촉진한다는 것을 보여줍니다.

 자궁경부암 세포주 유래 모델과 환자 유래 췌장암 PDX 마우스 모델에서는 T 세포 함유 지지 세포를 사용한 경우와 비교하여 메조텔린 표적 CAR-T 세포가 동결건조된 림프절을 통해 전달된 하이드로겔 전달이 가능했습니다. 요인은 종양 재발을 보다 효과적으로 예방합니다. 또한, 치료 기간 동안 마우스 모델의 체중에는 유의미한 변화가 관찰되지 않았습니다. 면역조직화학 분석에 따르면 CAR-T 세포는 종양 부위에도 존재하고 치료 후 30일에도 여전히 종양 사멸 활성을 보인 반면, 하이드로겔 전달은 CAR-T 세포를 그렇게 오랫동안 유지하기가 거의 불가능했습니다.



전반적으로 동결건조림프절(L-LN)은 CAR-T 세포의 증식을 촉진하고 CAR-T 세포의 기억 표현형을 유지함으로써 항종양 효과를 향상시켰다. 본 연구에서 제안된 조직 매개 세포 방출을 위한 조직 약물 전달 전략은 장기간 활성과 강화된 기능을 갖춘 다양한 세포 및 치료 약물의 제어 방출을 달성할 것으로 기대됩니다. 또한, 이 기술은 다른 동결건조 장기나 조직을 약물과 세포의 천연 저장소로 사용하여 다양한 질병을 공동으로 치료하도록 더욱 확장될 수 있습니다.

저장대학교 약학대학 박사과정 학생 Shi Jiaqi, 저장대학교 의과대학 박사과정 학생 Wu Wei, 저장대학교 의과대학 제1부속병원 Chen Dong이 논문의 공동 제1저자입니다. 저장대학교 약학대학 및 저장대학교 의과대학의 Gu Zhen 교수와 Li Hongjun 연구원은 제1부속병원 주치의인 Zhao Peng이 논문의 공동 교신저자입니다.


 

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