2024년 Cell Reports Medicine :Inhibition of CD38 enzymatic activity enhances CAR-T cell immune-therapeutic efficacy by repressing glycolytic metabolism



이 연구는 CAR-T 세포 고갈에서 CD38의 역할을 밝히고 CAR-T 세포 치료의 효능과 지속성을 향상시키는 데 CD38 억제의 임상 적용을 제안합니다.

절강대학교 Huang He, Qian Pengxu 및 Hu Yongxian은 공동으로 Cell Reports Medicine (IF 14.3) 온라인판에 "Inhibition of CD38 enzymatic 활성은 CAR-T 세포 면역 치료 효능을 향상시킨다"라는 제목의 연구 논문을 온라인으로 게재했습니다. 환자 유래 CAR-T 세포의 단일 세포 다중 오믹스 데이터 분석에서는 CD38이 CAR-T 세포 고갈의 잠재적인 마커이며 관련 킬러 인자와 양의 상관관계가 있음을 발견했으며 이는 임상 내 세포 고갈에서 추가로 확인되었습니다.





키메라 항원 수용체(CAR)는 일차 조직 단계에 독립적인 방식으로 항원 인식 도메인, 소위 단일 사슬 가변 단편(scFv) 및 세포내 자극 도메인(예: CD28 및 4-1BB)으로 구성됩니다. CAR-T 세포는 용량성 복합 방식으로 빠르게 확장하고 항원을 표적으로 삼고 악성 세포를 사멸하여 B 세포 악성 종양 치료 에 대한 기대치를 뛰어넘고 합성 생물학이 새로운 치료법을 제공할 수 있는 최고의 기회를 제공합니다. 이러한 성공에도 불구하고 환자의 50% 미만은 치료 1년 후 지속적인 질병 통제를 달성하며, 대부분의 환자에서는 주로 면역 억제 , T 세포 고갈 및 노화 로 인해 고형 종양 세포를 박멸할 만큼 효과적이지 않은 T 세포가 발생합니다 . T 세포 고갈은 CAR-T 세포 효능을 방해합니다. 이는 높은 항원 부담으로 인해 유발된 과도한 CAR 신호 전달 또는 항원 독립적인 방식으로 CAR 수용체의 클러스터링으로 인한 지속적인 신호 전달로 인해 발생합니다. 이는 고갈이 세포 면역요법의 발전에 주요 장애물임을 강조합니다.

시험관 내 고갈 T 세포 모델 또는 환자 유래 종양 침윤 림프구의 오믹스 분석을 통해 전사 인자 IDH2, TOX, BATF, NR4A1, ID3 및 SOX4 를 포함하여 억제 세포 치료를 담당하는 여러 유전자가 확인되었습니다 . 다른 CRISPR-Cas9 스크리닝 기반 연구에서도 CAR-T 내구성과 장기 세포 독성을 조절하는 MED12, TLE4, IKZF2 및 EZH1과 같은 잠재적인 표적이 확인되었습니다. CD38은 원래 ADP-리보실 사이클라제 및 가수분해효소 활성을 갖는 외효소로서 T 세포 활성화 마커로 생각되는 단일 사슬 막횡단 당단백질이며, 세포외 및 세포내 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+) 수준의 균형을 유지함으로써 NADase 활성을 나타냅니다. CD38은 자가 면역 질환 , 종양 및 감염성 질환 에서 T 세포 기능 장애 에 중요한 역할을 합니다 . 최근 연구에서는 유도 만능 세포 (iPSC) 유래 NK 유전자 편집 전략으로 CD38 녹다운을 사용했는데, 이는 강화된 대사 적응뿐만 아니라 해당작용 및 항산화 대사 농도의 증가를 입증했습니다. 그러나 항 종양 면역치료 , 특히 CAR-T 세포 치료에서의 역할은 완전히 이해되지 않았습니다.



이 연구는 CD38을 CAR-T 세포 고갈의 막 마커로 확인하고 CD38 효소 활성 또는 CD38 녹다운의 억제가 신호 또는 종양 항원 유발 CAR-T 세포 고갈 및 최종 분화 상태를 역전시킨다는 것을 입증함으로써 이를 확장합니다. . 이러한 표현형 개선은 CAR-T 세포의 세포독성 능력을 향상시켜 생체 내 항종양 반응 향상에 기여합니다. 이 연구는 CAR-T 세포 고갈에서 CD38의 역할을 밝히고 CAR-T 세포 치료의 효능과 지속성을 향상시키는 데 CD38 억제의 잠재적인 임상 적용을 제안합니다.


 

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