일부 임상 연구에 따르면 CAR-T 세포 치료법은 전신 홍반 루푸스 환자에게 좋은 치료 효과가 있는 것으로 나타났으며, 이는 전신 홍반 루푸스 환자에게 새롭고 안전하며 효과적인 치료 옵션을 제공합니다.

2022년 9월, 5대 거대 제약회사인 Pfizer, Bayer, Novartis, Eli Lilly 및 Bristol-Myers Squibb(BMS)의 벤처 캐피탈 부문은 생명공학 스타트업 회사에 투자했습니다. Capstan Therapeutics는 미국 포함 1억 6,500만 달러를 투자했습니다. 시드 라운드 파이낸싱 6,300만 달러, 시리즈 A 파이낸싱 1억 200만 달러).

이번 자금 조달은 자가면역 질환에 대한 초기 임상 개념 증명을 위한 Capstan의 선도적인 생체내 CAR-T 세포 치료제 CPTX2309를 지원 하고 표적 지질 나노입자 기술(tLNP) R&D 파이프라인을 추가로 개발하는 데 사용될 예정입니다.

CPTX2309는 캡스턴의 tLNP 기술을 기반으로 항CD19 CAR을 암호화하는 mRNA 페이로드를 CD8 발현 T세포에 특이적으로 전달해 체내에서 CAR-T 세포를 효과적으로 구축한 뒤 혈액과 림프계에서 빠르게 제거하는 것으로 보고됐습니다.



(Carl June),(Drew Weissman)(Jonathan Epstein)



표적지질나노입자기술-tLNP

Capstan의 독점 표적 지질 나노입자 기술(tLNP)은 비바이러스 전달 시스템, 세포 특이적 표적 분자 및 질병 특이적 설계 페이로드라는 세 가지 상호 연관된 구성 요소로 구성됩니다.





비바이러스 전달 시스템: 지질 나노입자(LNP) 기반 전달 시스템은 안전하고 재현 가능한 생체 내 투여를 통해 새로운 임상 적용 가능성을 열어줍니다.

세포 특이적 표적 분자: 항체 또는 항체 단편을 나노입자 표면에 기능적으로 부착하여 페이로드의 정확한 전달을 위한 표적 지질 나노입자(tLNP)를 생성합니다.

질병 특이적 페이로드: mRNA를 사용하여 키메라 항원 수용체(CAR), 유전자 편집 시스템 및 기타 치료 단백질을 인코딩합니다.

표적 LNP(tLNP)와 mRNA 기술을 이용해 개발된 in vivo in situ CAR 치료법은 각각 T세포와 조혈 줄기세포 2가지 세포를 표적으로 삼고 , 전자를 표적으로 삼아 혈액암, 고형종양, 섬유화 질환 등을 치료합니다. 자가 면역 질환에 후자를 표적으로 삼는 것은 유전적 혈액 질환을 치료하는 데 사용됩니다



CAR-T를 생성하는 LNP-mRNA



회사 설립은 주로 2022년 초 사이언스 창립팀이 발표한 블록버스터 연구 논문인 심장 손상을 치료하기 위해 생체 내에서 생산된 CAR-T 세포를 기반으로 합니다.

이 방법은 mRNA 백신과 유사하며 단 한 번의 주사만으로 체내에서 CAR-T 세포치료제가 생성되는 방식으로, 현재 CAR-T 치료법의 복잡한 과정, 긴 주기, 높은 가격 등의 문제를 해결할 수 있을 것으로 기대됩니다.





이번 새로운 연구에서 연구팀은 지질나노입자를 이용하여 mRNA를 통해 T 세포 수용체를 섬유아세포 활성화 단백질(FAP)을 표적으로 삼도록 리프로그래밍하는 mRNA 기술 기반의 새로운 CAR-T 세포치료제인 LNP 입자를 전달하고, LNP 운반체는 코로나19 mRNA 백신에서 널리 사용되고 검증되었습니다. LNP 벡터는 T 세포 표면에 많이 발현되는 CD5를 인식할 수 있어 T 세포를 특이적으로 표적으로 삼아 FAP-CAR-T 세포를 생성할 수 있습니다.

심장 손상을 입은 쥐 모델을 대상으로 실시한 치료 실험에서는 CD5/LNP가 mRNA를 캡슐화하여 쥐에 주입한 것으로 나타났으며, 이 mRNA 분자는 쥐의 T 세포에 성공적으로 진입하여 T 세포를 효과적으로 재프로그래밍하고 섬유아세포의 표적 공격을 위해 활성화했습니다. 이러한 재프로그래밍은 일시적이며 mRNA는 T 세포 게놈에 통합되지 않습니다. 며칠 후 이러한 T 세포는 정상으로 돌아가 더 이상 섬유아세포를 표적으로 삼지 않습니다. 단 며칠 만에 mRNA는 다수의 CAR-T 세포의 재프로그래밍을 유도하여 심장 섬유증을 크게 감소시키고 정상적인 심장 크기와 기능을 회복시켰습니다.





본 연구에서 개발된 일시적으로 조작된 CAR-T 세포 치료법은 mRNA의 표적화된 LNP 전달을 통해 생체 내에서 CAR-T 세포를 생성함으로써 CAR-T 및 mRNA 기술의 응용 가능성을 크게 확장합니다. CAR-T 세포치료제 비용과 가격을 대폭 낮출 수 있을 것으로 기대됩니다.

최근 몇 년 동안 일부 임상 연구에는 CAR-T 세포 치료법이 전신홍반루푸스 환자에게 좋은 치료 효과가 있는 것으로 나타났으며, 이는 전신홍반루푸스 환자에게 새롭고 안전하며 효과적인 치료 옵션을 제공했습니다.

2024년 2월, 자가면역 질환의 CD19 CAR T세포 치료 — 후속 조치가 포함된 사례 시리즈라는 제목의 연구 논문이 뉴잉글랜드 저널 오브 메디신(NEJM)에 게재되었습니다.

논문에는 자가면역질환 환자 15명(전신성홍반루푸스 8명, 전신경화증 4명, 특발성염증성근병증 3명)이 CAR-T 세포치료를 받은 후 회복됐다고 보고됐습니다. 치료를 받은 첫 번째 환자는 2년 이상 무병 상태를 유지했습니다. 이번 결과로 자가면역질환의 완치에 대한 희망이 높아졌습니다.





CAR-T 세포 치료의 선구자인 칼 준(Carl June) 교수는 Cell 저널에 리뷰 기사를 게재한 후 홍반성 루푸스 치료에 CAR-T 세포의 효과를 확인하기 위해서는 더 큰 규모의 연구와 장기적인 추적 관찰이 필요하다고 지적했습니다. , 그러나 발표된 결과는 큰 희망을 보여줍니다. 실제로 이러한 연구는 홍반성 루푸스가 B 세포 종양보다 CAR T 세포 치료의 더 쉬운 표적이 될 수 있음을 시사합니다. 또한, 루푸스에서 질병을 유발하는 B 세포의 수는 B 세포 종양보다 훨씬 적기 때문에 루푸스 및 이러한 자가면역 질환에 대한 CAR-T 세포 치료는 더 낮은 용량만 필요할 수 있으며, 이는 CAR-T 세포 치료를 크게 줄일 수 있습니다.

2024년 3월 21일 Capstan의 연구자들이 Proceedings of the National Academy of Sciences(PNAS)에 다음과 같은 제목의 기사를 게재했다는 점을 언급할 가치가 있습니다. IL7은 in vitro 및 in vivo에서 T 세포의 표적 지질 나노입자 매개 mRNA 발현을 증가시킵니다.

이 연구는 인터루킨 7(IL7)이 T 세포에 전달된 mRNAd의 단백질 번역 수준을 선택적으로 향상시킬 수 있음을 보여 주며, 이는 생체 내에서 tLNP 전달 mRNA의 발현을 증가시키는 데 사용할 수 있는 특성입니다.


 

출처입니다



Science :CAR-T cells produced in vivo to treat cardiac injury

（NEJM）:CD19 CAR T-Cell Therapy in Autoimmune Disease — A Case Series with Follow-up

（PNAS）:IL7 increases targeted lipid nanoparticle–mediated mRNA expression in T cells in vitro and in vivo by enhancing T cell protein translation



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