2024년 Molecular Cancer:The construction of modular universal chimeric antigen receptor T (MU-CAR-T) cells by covalent linkage of allogeneic T cells  and various antibody fragments



Sun Yat-sen 대학의 Zhang Hui와 광저우 연구소의 Ma Xiancai는 Molecular Cancer(IF 37)에 "공유 결합에 의한 모듈식 범용 키메라 항원 수용체 T(MU -CAR-T ) 세포 의 구축"이라는 제목의 온라인 간행물을 공동으로 발표했습니다. U-CAR-T 세포의 편의성과 유연성을 더욱 향상시키기 위해 새로운 모듈식 범용 CAR-T(MU-CAR-T) 세포를 구축한 동종이계 T 세포 및 다양한 항체 '단편' 연구 논문.

건강한 기증자를 먼저 선별하고 이들의 T 세포를 배양하여 강력한 자가 재생 능력, 지속 가능성 및 세포 독성을 지닌 줄기 세포 유사 기억 T 세포(TSCM) 를 더 높은 비율로 얻습니다 . 동종반응성을 줄이기 위해 CRISPR/Cas9 시스템을 사용하여 T 세포 수용체(TCR) 및 인간 백혈구 항원 클래스 I(HLA-I) 유전자를 이중으로 녹아웃시켜 T 세포를 추가로 편집했습니다. CAR 단편을 운반하는 잘 성장하고 유전적으로 안정적인 범용 세포는 안정되고 통합된 세포 은행으로 저장됩니다. 이어서, SDcatcher/GVoptiTag 시스템은 다양한 항원에 대한 항체의 정제된 scFv를 회수된 CAR-T 세포에 공유적으로 연결하는 데 사용되는 이소펩티드 결합을 생성합니다. 이번 연구에서 생성된 CAR-T 세포는 인간 면역결핍 바이러스 1형(HIV-1) 잠복 감염 세포 근절, T 림프종 세포 제거 등 다양한 세포를 특이적으로 표적으로 삼아 기존 CAR-T와 유사한 효율성으로 다양한 기능을 수행할 수 있다. 세포도 비슷해요. 종합하면, 이 연구는 CAR-T 세포의 생산을 더욱 모듈화하고 CAR-T 세포의 품질 관리 및 의약품 제조를 보다 실현 가능하게 만듭니다.





CAR-T 세포 치료법은 최첨단의 혁신적인 면역 치료법을 대표합니다. 이는 특히 혈액학적 악성종양 의 치료에서 놀라운 임상적 효능을 가지며 , 가장 유망한 항종양 치료법 중 하나로 간주됩니다. 이 접근법은 HIV-1, B형 간염 바이러스(HBV), C형 간염 바이러스(HCV) 및 SARS-CoV-2를 포함한 바이러스 감염을 치료하기 위한 치료 전략으로도 제안되었습니다 . 그러나 기존 CAR-T 세포의 생산은 개별 맞춤화되어 대규모 생산에 도움이 되지 않아 환자 준비 시간이 길어집니다. 결과적으로, 진행성 또는 급속하게 진행되는 질병을 가진 많은 환자들은 종종 치료 옵션이 제한되는 단계에 있습니다. 동시에 환자의 CAR-T 세포 치료의 효능과 지속성은 종양 항원 이질성, 면역억제성 종양 미세환경, 항원 탈출 및 T 세포 고갈과 같은 다양한 문제로 인해 방해를 받습니다. 따라서 여러 항원을 동시에 표적으로 삼거나 범에피토프를 효과적으로 표적으로 삼을 수 있는 보편적인 CAR-T 세포 치료법이 유망한 대안이 될 수 있습니다.

모듈형 CAR-T 세포 시스템 개발이 가속화되고 있는데, 기존의 완전 CAR-T 세포와 달리 모듈형 CAR-T 세포 시스템은 어댑터를 통해 T 세포 신호전달 도메인과 항원 인식 도메인을 분리해 CAR-T 세포를 정밀하게 제어할 수 있다. 어댑터 시스템은 또한 BBIR CAR, anti-GCN4 CAR, anti-FITC CAR, Spy CAR 시스템, Uni CAR, SUPRA CAR, Convertible CAR, BsAb 적응 CAR 등과 같은 현재 범용 CAR-T 세포 연구의 초점입니다. 대부분 공유 결합되지 않은 이러한 다양한 어댑터 접합 방법은 빈번한 CAR 교체 및 시간 소모적인 재제조 없이 다양한 단일 사슬 가변 단편(scFv)을 교환하여 T 세포 방향 전환을 허용합니다. 유연성으로 인해 이러한 방법은 임상 적용 가능성을 크게 향상시킵니다.

Sd/Gv 플랫폼 기반 모듈형 CAR 설계



CAR-T 치료의 지속적인 효능을 달성하려면 체내 T 세포의 장기 생존 및 증식 능력을 유지하는 것이 핵심입니다. TSCM 세포는 장기 생존 능력과 강력한 면역 재구성 잠재력을 지닌 희귀한 림프구 하위 집합입니다. 전임상 동물 모델에서 입양 이식된 TSCM 유사 CAR-T 세포는 강력한 증식과 항종양 능력을 보여주었습니다. 또한, CD19 지향 CAR-T 치료에 더 잘 반응한 환자들은 CAR-T 저장소에서 기억 CAR-T 세포의 빈도도 증가했습니다. 따라서 확장된 T 세포에서 TSCM 하위 모집단의 비율은 CAR-T 치료법의 치료 효과와 관련이 있습니다.

본 연구는 Sd/Gv 시스템을 기반으로 하는 새로운 모듈형 범용 CAR-T 세포 생성 플랫폼을 제공합니다. 서로 다른 scFv를 결합하면 여러 항원을 인식할 수 있습니다. 여러 TAA를 동시에 또는 순차적으로 표적으로 삼으면 항원 탈출을 방지하는 데 도움이 될 수 있습니다. 또한, 표적 리간드의 투여량을 조절하여 T 세포의 반응 기능을 조절하거나 부작용을 줄일 수 있습니다. 정리하자면, MU-CAR-T 세포치료제 개발의 궁극적인 목표는 종양, 자가면역질환, HIV와 같은 감염성 질환 등을 치료하기 위해 임상 환경에서 효율적이고 비용 효율적으로 적용할 수 있는 '살아있는 약물'로 만드는 것입니다.


 

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