2024년  Nature Medicine:Intrathecal bivalent CAR T cells targeting EGFR and IL13Rα2 in recurrent glioblastoma: phase 1 trial interim results



펜실베니아 대학교 페렐만 의과대학 연구원들은 Nature Medicine 저널에 재발성 교모세포종에서 EGFR 및 IL13Rα2를 표적으로 하는 척수강내 CAR T 세포: 1상 시험 중간 결과라는 제목의 연구 논문을 발표했습니다.

현재 진행 중인 1상 임상 시험의 초기 결과 는 표피 성장 인자 수용체(EGFR)와 인터루킨-13 수용체 알파 2(IL13Rα2)를 표적으로 하는 이중 표적 CAR T 세포가 재발을 줄이는 데 효과적일 수 있음을 시사합니다.

논문의 제1저자이자 공동교신저자인 스티븐 배글리(Stephen Bagley) 박사는 이중표적 CAR-T 세포치료제가 교모세포종 환자의 임상치료에 적용된 것은 이번이 처음이라고 밝혔으며, 예비임상 결과는 다음과 같다. 한 단계 더 나아가 척수강내 주사를 통해 CAR-T 세포를 환자의 뇌척수액에 전달하는 것이 교모세포종의 복잡한 방어 시스템을 극복하는 치료법 개발의 열쇠가 될 수 있습니다.





이번 연구에서 연구팀은 교모세포종의 두 가지 공통 단백질인 EGFR과 IL13Rα2를 표적으로 하는 이중 표적 CAR-T 세포치료제인 CART-EGFR-IL3Rα2 세포치료제를 개발했습니다. 교모세포종 환자의 %-60%는 잠재적인 치료 표적이 되는 것으로 나타났습니다.

이전에 시판 승인을 받은 여러 CAR-T 세포 치료법은 정맥 주사를 통해 혈액암을 치료하는 데 사용되었습니다 . 이번 연구에서 연구팀은 척수강내 주사를 통해 CAR-T 세포를 뇌척수액에 전달해 뇌종양에 더 직접적으로 도달할 수 있도록 했습니다.

현재 진행 중인 시험은 재발성 교모세포종(rGBM) 성인 환자를 대상으로 한 단일 센터의 1상 공개 라벨 임상 연구입니다. 1차 평가변수는 부작용 및 심각한 부작용을 포함한 치료법의 안전성을 평가하고 CART-EGFR-IL3Rα2 세포 ​​치료법의 최대 허용 용량을 결정하는 것입니다. 2차 평가변수로 임상시험에서는 객관적 반응률(ORR), 반응 기간, 전체 생존율도 평가했습니다.

이 논문에서는 두 가지 다른 용량 수준(1×107 세포, 2.5×107 세포)으로 치료받은 처음 6명의 환자로부터 얻은 중간 분석 데이터를 간략하게 설명합니다.

첫 번째 환자는 2023년 6월 치료를 받았고, 여섯 번째 환자는 2024년 1월 치료를 받았습니다. 평균 추적 기간은 2.5개월(범위, 1~7.5개월)이었습니다.

그 결과, 이중 표적 CAR-T 치료 후 24~48시간 동안 실시한 자기공명스캔(MRI) 결과, 6명의 환자 모두 뇌종양 크기가 감소한 것으로 나타났으며, 일부 환자에서는 이러한 감소가 수개월 동안 지속되는 것으로 나타났습니다.

저용량군 3명의 환자 치료현황

고용량군 3명의 치료현황



연구팀은 이번 연구가 표본 크기가 작고 추적기간이 상대적으로 짧았음에도 불구하고 CART-EGFR-IL13Rα2 세포치료제가 진행을 약화시키고 다초점성 난치성 재발성 교모세포종 환자의 크기를 줄였다고 밝혔습니다. 객관적인 반응 기준을 달성한 환자는 없었지만, 환자 6명 중 3명은 최소 30%의 종양 축소를 경험했으며, 2개월 이상 추적관찰한 환자 4명 중 3명은 안정적인 질병을 유지했습니다.

논문의 교신 저자인 도널드 오루크(Donald O'Rourke) 교수는 “우리는 이러한 결과에 매우 기쁘며 이 이중 표적 CAR-T 세포 치료법이 더 넓은 범위의 재발성 교모세포종에 어떻게 영향을 미치는지 더 잘 이해하기 위해 이 임상 시험을 계속하고 싶다”고 말했습니다. 이 암은 환자마다 독특하므로 더 넓은 범위의 환자를 포함하면 최적의 투여량을 결정하고 신경 독성과 같은 효과를 더 잘 이해하며 치료 효과를 더 확실하게 결정하는 데 도움이 됩니다.

CAR-T 세포 치료의 주요 문제는 특히 뇌에 전달될 때 신경 독성입니다. 신경독성은 독성 물질이 신경계 활동을 변화시켜 뉴런을 손상시키거나 죽일 때 발생합니다. 이 임상 시험에서 치료받은 6명의 환자 모두 심각한 신경 독성이 나타났으며 이는 덱사메타손과 IL1R 길항제인 아나킨라 치료로 조절되었습니다.

종합적으로, 이러한 인간 임상시험 데이터는 재발성 교모세포종 환자를 대상으로 한 이중 표적 CAR-T 세포치료제 CART-EGFR-IL13Rα2의 예비 안전성과 생체 활성을 입증하였습니다.


 

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