2024년 EMBO Molecular Medicine:Targeting the mevalonate or Wnt pathways to overcome CAR T-cell resistance in TP53-mutant AML cells



급성 골수성 백혈병(AML)은 공격적인 혈액암입니다. 이는 사람이 일생 동안 획득하는 수많은 유전적 돌연변이로 인해 발생합니다. 유전자 중 하나인 종양 억제 유전자 TP53이 중요한 역할을 합니다.

취리히 대학과 스위스 취리히 대학 병원 연구진은 새로운 연구에서 CAR-T 세포 치료 및 기타 치료를 방해하는 공격적인 혈액암의 암세포 에 특별한 돌연변이가 존재한다는 사실을 발견했습니다 . 그들의 연구는 또한 암세포가 저항성을 갖게 되는 이유와 이러한 저항성을 극복할 수 있는 방법, 즉 약물 요법이나 유전자 변형 CAR-T 세포의 동시 사용을 통해 설명합니다. 관련 연구 결과는 EMBO Molecular Medicine 저널에 "Targeting the mevalonate or Wnt paths to 극복 CAR T-cell resistance in TP53-mutant AML cell"이라는 제목으로 2024년 3월 14일자 게재되었습니다.





급성 골수성 백혈병 (AML)은 공격적인 혈액암입니다. 이는 사람이 일생 동안 획득하는 수많은 유전적 돌연변이로 인해 발생합니다. 유전자 중 하나인 종양 억제 유전자 TP53이 중요한 역할을 합니다.

일반적으로 TP53은 종양 발생을 예방하는 데 도움이 됩니다. 그러나 혈액암 환자의 경우 이 유전자에 돌연변이가 있을 경우 유전자가 기존 화학요법 약물에 내성을 갖기 때문에 예후가 매우 좋지 않다. 따라서 현재 CAR-T 세포와 같은 새로운 치료법이 집중적으로 연구되고 있습니다. 현재 CAR-T 세포는 다른 혈액암에도 성공적으로 사용되고 있습니다.

취리히 대학과 취리히 대학 병원 종양학 및 혈액학과의 Markus Manz 교수와 Steffen Boettcher 교수가 이끄는 국제 연구팀은 이제 TP53 돌연변이를 보유하는 AML 세포가 CAR T 세포 치료에 훨씬 더 저항성이 있다는 것을 확인했습니다.

Boettcher는 "TP53 유전자에 돌연변이가 있는 CAR-T 세포가 덜 효과적인 이유는 이러한 면역 세포가 더 빨리 스스로를 소모하여 암세포에 대해 덜 활동하기 때문입니다."라고 말했습니다.

2024, doi:10.1038/s44321-024-00024-2



CAR-T 세포 치료에서는 T 세포로 알려진 특정 면역 세포가 환자의 혈액에서 추출됩니다. 그런 다음 이러한 면역 세포는 실험실에서 유전적으로 변형되어 표면에 키메라 항원 수용체(CAR)로 알려진 많은 새로운 접촉점을 형성합니다. 이러한 CAR-T 세포를 환자의 몸에 다시 주입하면 종양 세포 의 특정 표면 구조를 인식할 수 있어 CAR-T 세포가 암세포를 인식하고 표적 방식으로 제거할 수 있습니다. 현재 여러 CAR-T 세포 제품이 초기 단계 임상 시험에서 AML에 대해 테스트되고 있습니다.

이번 새로운 연구에서 저자들은 TP53 유전자에 돌연변이가 있는 AML 세포가 CAR-T 세포 면역치료에 내성을 갖게 되는 메커니즘을 규명했을 뿐만 아니라, CAR-T 세포의 내구성을 향상시키는 방법과 TP53의 활용 방법을 발견했습니다. 유전자 AML 세포의 돌연변이는 이러한 저항성을 극복하기 위한 약점을 만듭니다.

만즈 박사 는 “이번 원리 증명 연구는 약물 요법과 유전자 변형 CAR-T 세포의 동시 사용이 TP53 유전자에 돌연변이가 있는 AML 환자를 위한 보다 효과적이고 내약성이 있는 면역 요법을 개발하기 위한 효과적인 전략임을 입증한다”고 말했습니다


 

출처입니다



Jan Mueller et al. Targeting the mevalonate or Wnt pathways to overcome CAR T-cell resistance in TP53-mutant AML cells. EMBO Molecular Medicine, 2024, doi:10.1038/s44321-024-00024-2.

Research points to an immunotherapy to overcome resistant leukemia



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