2024년 Nature Medicine:Intrathecal bivalent CAR T cells targeting EGFR and IL13Rα2 in recurrent glioblastoma: phase 1 trial interim results



CAR-T 세포 치료법은 백혈병을 포함한 다양한 혈액암과 싸우기 위해 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았지만, 과학자들은 고형 종양을 성공적으로 찾아 죽일 수 있도록 T 세포와 같은 면역 세포를 조작하는 데 어려움을 겪었습니다. .

새로운 연구에서 펜실베이니아 대학교 페렐만 의과대학 연구진은 진행 중인 1상 임상 시험에서 처음 6명을 대상으로 2개의 뇌종양 관련 단백질을 표적으로 하는 CAR-T 세포를 투여하였습니다. 세포 치료법은 공격적인 형태의 뇌암 인 재발성 교모세포종(GBM) 환자의 고형 종양 성장을 감소시키는 데 가능성을 보여줍니다.

이 발견은 GBM과 같은 고형 종양에 대한 효과적이고 내구성 있는 치료법 개발을 향한 고무적인 단계를 나타냅니다. 관련 연구 결과는 '재발성 교모세포종에서 EGFR 및 IL13Rα2를 표적으로 하는 척수강내 2가 CAR T 세포: 1상 임상시험 중간 결과'라는 제목으로 네이처 메디신(Nature Medicine) 저널에 2024년 3월 13일 온라인 게재됐습니다.





논문 공동 교신저자이자 펜실베이니아대 페렐만 의과대학 혈액종양학 및 신경외과 조교수인 스테판 배글리(Stephen Bagley) 박사는 “교모세포종 환자에게 대신 2개의 표적이 주어진 것은 이번이 처음”이라고 말했습니다.

"우리 연구 결과는 이것이 올바른 방향으로 나아가는 단계이며 환자의 척수액을 통한 이 전달 방법이 GBM의 복잡한 방어를 극복할 수 있는 치료법을 개발하는 데 열쇠가 될 수 있음을 시사합니다."

GBM은 성인에서 가장 흔하고 가장 공격적인 유형의 암성 뇌종양입니다. GBM 환자는 일반적으로 진단 후 12~18개월 정도만 생존합니다. 수십 년간의 연구에도 불구하고 현재 GBM에 대한 알려진 치료법은 없으며 승인된 치료법(예: 수술, 방사선, 화학 요법)은 환자의 기대 수명을 연장하는 데 있어 효과가 제한적입니다. 그러나 공격적인 치료를 하더라도 대부분의 환자에서 GBM이 재발하게 되는데, 이를 재발성 GBM이라고 합니다. 재발성 GBM의 평균 생존율은 1년 미만입니다.

CAR-T 세포치료제는 환자 자신의 면역 체계를 사용해 암과 싸우는데, 환자의 T세포(체내 질병과 감염을 찾아 싸우는 백혈구)를 체내에서 추출해 특정 세포 고유의 단백질을 인식하도록 재프로그래밍하는 방식입니다. 그런 다음 암 유형이나 항원을 환자에게 다시 주입하여 암세포를 찾아 파괴합니다 .

CAR-T 세포 치료법은 백혈병을 포함한 다양한 혈액암과 싸우기 위해 미국 식품의약국 ( FDA )의 승인을 받았지만 과학자들은 고형 종양을 성공적으로 찾아 죽일 수 있도록 T 세포와 같은 면역 세포를 조작하는 데 어려움을 겪었습니다.

고형 종양은 GBM을 포함한 대부분의 암 유형을 구성합니다.

"GBM 및 기타 고형 종양의 과제는 종양 이질성입니다. 이는 GBM 종양 내의 세포가 모두 동일하지 않거나 CAR-T 세포가 공격하는 항원과 동일하며 모든 사람이 동일한 항원을 가지고 있음을 의미합니다. " Bagley는 말했습니다. GBM은 모두 독특하므로 한 환자에게 효과가 있는 치료법이 다른 환자에게는 효과적이지 않을 수 있습니다. 더욱이 GBM 종양은 환자의 면역 체계를 회피하여 종양과 싸울 면역 세포를 차단할 수 있습니다. 환자 자신의 면역 세포뿐만 아니라 변형된 CAR-T 세포도 포함됩니다. 우리가 직면한 과제는 종양을 죽이기 위한 치료를 위해 종양의 방어 시스템을 우회하는 방법입니다."

Nature Medicine, 2024, doi:10.1038/s41591-024-02893-z



이번 임상시험에서 저자들은 펜실베니아대학교 페렐만 의과대학 아브람슨 암센터 산하 교모세포종 중개센터 소장 도널드 M. 오루크(Donald M. O'Rourke) 박사의 실험실에서 개발된 기술을 사용했습니다. 이 기술은 뇌종양에서 흔히 발견되는 두 가지 단백질인 표피 성장 인자 수용체(EGFR)와 인터루킨-13 수용체 알파 2(IL13Rα2)를 표적으로 하는 CAR-T 세포를 제공합니다. 이 중 교모세포종의 약 60%는 EGF를 발현하고 75% 이상은 EGF를 발현합니다. 교모세포종의 경우 IL13Rα2가 발현됩니다. 혈액암을 치료하기 위한 CAR-T 세포 치료법은 일반적으로 정맥 내로 투여 되지만, 새로운 연구에서 저자는 보다 직접적으로 투여할 수 있도록 뇌척수액을 주입하여 이러한 이중 표적 CAR-T 세포를 척수강 내로 투여했습니다. .

EGFR 및 IL13Rα2를 표적으로 하는 이중 표적 CAR T 세포를 투여한 지 24~48시간 후 MRI 스캔을 통해 6명의 환자 모두 종양 크기가 감소한 것으로 나타났으며 일부 환자에서는 이러한 감소가 며칠 동안 지속되는 것으로 나타났습니다.

O'Rourke는 "우리는 이러한 결과에 매우 기대하고 있으며, 이 이중 표적 CAR-T 세포 치료법이 더 많은 GBM 재발 환자에게 어떤 영향을 미치는지 더 잘 이해할 수 있도록 임상 시험을 계속하고 싶습니다"라고 말했습니다. 이 암은 사람마다 다르기 때문에 더 넓은 범위의 환자를 대상으로 최적의 투여량을 결정하고, 신경 독성과 같은 효과를 더 잘 이해하고, 효능을 더욱 확고히 확립하는 데 도움이 될 것입니다."

CAR-T 세포치료의 가장 큰 문제는 신경독성인데, 특히 뇌에 전달될 때 신경독성은 독성 물질이 신경계의 활동을 변화시켜 뉴런이라고 불리는 뇌세포를 손상시키거나 죽일 수 있을 때 발생합니다. 저자들은 이번 임상 시험에서 이 이중 표적 CAR-T 세포 치료법으로 치료받은 6명의 환자 모두가 상당하지만 관리 가능한 신경독성을 경험했다고 보고했습니다.


 

출처입니다



Stephen J. Bagley et al. Intrathecal bivalent CAR T cells targeting EGFR and IL13Rα2 in recurrentglioblastoma: phase 1 trial interim results. Nature Medicine, 2024, doi:10.1038/s41591-024-02893-z.

“Dual-Target” cell therapy appears to shrink brain tumors, Penn Medicine research finds



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