2024년 Nature Biotechnology:Discovery of tumor-reactive T cell receptors by massively parallel library synthesis and screening



연구팀은 이 기술을 사용하여 여러 암 환자로부터 수천 개의 TIL(종양 침윤 림프구) 유래 TCR을 선별하고 환자별 신생항원의 TCR 식별을 포함하여 강력한 종양 반응성을 갖는 수십 개의 CD4+ 및 CD8+ T 세포 유래 TCR을 식별했습니다. .

TCR(T 세포 수용체) 유전자 치료는 암 환자의 T 세포를 시험관 내에서 유전적으로 조작하여 정의된 종양 반응성을 갖는 TCR을 발현한 다음 다시 환자에게 주입하는 효과적인 형태의 세포 면역치료 입니다. 그러나 치료용 TCR의 발견과 식별은 환자의 T 세포 레퍼토리에서 종양 특이적 T 세포가 일반적으로 부족하고 종양에서 발현되는 T 세포 에피토프의 환자 특이성으로 인해 복잡해집니다.

2024년 4월 23일, Chengyuan Biotechnology Chen Xi, Ely Porter, 네덜란드 암 연구소 Wouter Scheper 등은 Nature Biotechnology 저널에 대규모 병렬 라이브러리 합성 및 스크리닝에 의한 종양 반응성 T 세포 수용체 발견이라는 제목의 연구 논문을 발표했습니다.

이 연구는 대규모 합성 TCR 라이브러리의 조립과 고처리량 유전자 스크리닝을 결합하여 단일 실험에서 스크리닝하고 발견하는 고처리량, 맞춤형 TCR(맞춤형 TCR) 발견을 위한 새로운 기술을 개발했습니다. 종양 반응성 TCR은 크게 감소합니다. TCR 발견에 필요한 시간을 단축하며 세포 면역요법 설계를 위한 강력한 도구가 될 것으로 예상됩니다.





T 세포 수용체(TCR) 유전자 치료는 암 환자의 말초혈액 T 세포를 시험관 내에서 종양 특이적 TCR과 함께 유전적으로 조작한 후 환자에게 다시 주입하는 세포 면역치료의 한 형태입니다. 다른 면역요법(면역 체크포인트 차단 또는 종양 침윤 림프구 요법)과 달리 치료용 TCR의 유전적 전달은 선택된 TCR에 엄격하게 의존하는 조작된 T 세포 반응의 특이성에 대한 완전한 제어를 가능하게 합니다. 또한, 시험관 내에서 구축된 TCR 유전자 조작 T 세포는 추가적인 유전자 변형을 허용하여 유전자 조작 T 세포가 신체 내에서 최대의 활동과 지속성을 갖도록 허용합니다.

그러나 많은 환자에서 종양 특이적 TCR은 말초 또는 종양 내 TCR 레퍼토리의 작은 부분만을 나타내며, 이는 환자 유래 치료 관련 TCR의 식별을 복잡하게 만듭니다. 또한 환자별 종양 돌연변이로 인해 발생하는 암 신생항원과 같은 면역원성이 가장 높은 종양 항원 중 다수는 개별 환자마다 고유하므로 치료용 TCR 발견에 있어 진정한 맞춤형 기술의 필요성이 강조됩니다.

항 종양 면역 에서 주요 조직적합성 복합체 MHC 클래스 I 제한 CD4+ T 세포의 역할은 잘 확립되어 있지만, 최근 데이터는 직접적인 항 종양 세포 독성 에서 MHC 클래스 II 제한 CD4+ T 세포의 역할을 강조 하고 활성을 향상시킵니다. 종양 특이적 CD8+ T 세포의 역할을 하며 종양 제어 및 면역요법에 대한 반응에 중요한 역할을 합니다. 따라서 개별 환자 수준에서 MHC-I 및 MHC-II 제한 TCR의 높은 처리량 발견을 가능하게 하는 새로운 기술이 필요합니다.

이번 연구에서 연구팀은 대규모 합성 TCR 라이브러리의 조립과 고처리량 유전자 스크리닝을 결합하여 단일 실험에서 수천 개의 특이성을 대수적으로 검출할 수 있는 고처리량, 맞춤형 TCR 발견을 위한 새로운 기술을 개발했습니다. 개별 TCR을 기능적으로 분석했습니다. 특히, 환자 유래 TCR의 합성 라이브러리를 생성함으로써 이 접근 방식을 통해 환자 내 T 세포 표현형 적합성 및 클론 풍부도와 무관한 방식으로 TCR 특이성을 평가할 수 있습니다.



연구팀은 이 기술을 사용하여 여러 암 환자로부터 수천 개의 TIL(종양 침윤 림프구) 유래 TCR을 선별하고 환자별 신생항원의 TCR 식별을 포함하여 강력한 종양 반응성을 갖는 수십 개의 CD4+ 및 CD8+ T 세포 유래 TCR을 식별했습니다. .

연구팀은 이 방법이 차세대 맞춤형 TCR 유전자 치료를 위한 종양 항원 특이적 TCR을 식별하는 데 도움이 된다고 밝혔습니다. 신중하게 최적화된 GLP(Good Laboratory Practice) 준수 워크플로를 통해 이 기술을 사용하면 기존 TCR에 비해 4~5주(환자 조직 등록부터 TCR 검증까지)에 치료용 TCR의 발견이 가능할 것으로 예상됩니다. 종양 항원의 완성에는 3~5개월이 걸릴 수 있습니다. 따라서 본 연구에서 제안한 방법은 향후 세포면역치료를 설계하는 데 강력한 도구가 될 것이다.



                                                                  ​               

안녕하세요 PnH 입니다

저희 PnH 는 기존의 폐쇄적이고 의존적이였던 암정보에서 벗어나,

원하면 누구나 언제든 찾을 수 있도록 '입증된 암정보의 공개'를 목표로 하고있습니다.

저희 PnH 는 전세계의 암환자분들에게 효과적이고, 입증된 암치료정보를 제공하며

루테시움, CAR-T 카티, TCR-T 티시알티, TIL 틸, 표적치료, 면역치료 등

신뢰도 높은 치료정보와, 검증된 논문을 직접 번역하여 제공하고 있습니다.

(때문에 자료의 불펌은 금지합니다.)

암종별 연구, 치료법, 임상 소식을 누구보다 빠르게 제공해 드리며

환자 스스로 정보를 제대로 알고, 찾고, 이해하실 수 있도록 많은 정보를 제공하기 위해 최선을 다하겠습니다.

감사합니다.

                                                                  ​