2024년 5월 11일, CAR-T 세포 면역요법으로 완치된 세계 최초의 백혈병 어린이인 에밀리 화이트헤드가 CAR -T 덕분에 암 없이 생존 12년을 달성했습니다 .

멜린다 바치니(Melinda Bachini)는 종양 침윤 림프구 치료법(TIL) 덕분에 수명이 몇 달밖에 남지 않은 진행성 담관암 환자에서 15년 동안 살아남은 슈퍼 생존자가 되었습니다.

점점 더 성공적인 항암 사례로 인해 대중은 점차 T세포 면역요법의 존재를 알게 되었습니다. 체내 T세포를 깨우는 방법, T세포의 활성을 높이는 방법, 암과 싸우기 위한 새로운 유형의 T세포를 발견하는 방법은 점차 국내외 의학연구자들의 연구개발 방향이 되었습니다.

우리 모두 알고 있듯이 T세포는 암을 감시하고 죽이는 데 중요한 역할을 하며, 일단 암세포를 만나면 주도적으로 나서는 역할을 합니다. 그래서 "킬러 T 세포"라고 부릅니다

킬러 T 세포는 항상 면역 체계의 주요 힘으로 여겨져 왔습니다. 각 킬러 T 세포는 특정 표적을 인식하는 항체 수용체와 같은 수용체를 운반합니다. 킬러 T 세포는 자신이 인식하는 표적을 표시하는 다른 세포(예: 바이러스 감염 세포 및 심지어 암세포)를 직접 공격하고 파괴할 수 있는 특수 분자 무기를 보유하고 있기 때문에 "세포독성" 또는 "세포용해성" CD8 T 세포라고 합니다.

현재 CAR-T 치료제, TCR-T 치료제, TILs 치료제 등 T세포 기반 면역치료제가 출시됐습니다. 2024년 미국임상종양학회(ASCO) 연차총회에서는 CAR-T 치료제, TILs 치료제, TCR-T 치료제 등 다양한 T세포 치료제가 다시 한 번 뜨거운 관심을 끌었습니다. 특히 90%를 차지하는 고형종양의 경우, 주요 세포면역치료제는 지속적으로 어려움을 극복하기 위해 많은 노력을 기울여 왔으며 많은 뛰어난 연구 성과를 거두었습니다.

Claudin18.2(CLDN18.2)는 Claudin 단백질 계열의 구성원입니다. 정상적인 상황에서는 위 점막의 분화된 상피 세포에서 낮은 수준으로만 발현됩니다. Claudin18.2 는 위장 선종의 80%와 췌장 종양의 60%를 포함하여 다양한 종양에서 발현이 크게 상향 조절되었습니다. 또한 CLDN 18.2 활성화는 식도암, 난소암, 폐 선암종 에서도 나타나 암 치료 가능성이 있는 인기 있는 표적으로 작용합니다.

Claudin18.2를 표적으로 하는 세계 최초의 CAR-T 세포인 CT041은 2019년 출시 이후 전 세계를 놀라게 했습니다.

놀라운 효능은 소화기 종양에 대한 좋은 치료 전망을 보여줍니다.

이번 2024 ASCO 컨퍼런스에서 중국 연구자들은 위장 종양 환자 치료에 대한 CT041의 1상 임상 연구 데이터를

보고했습니다. 2019년 3월 26일부터 2024년 1월 26일까지 위암(n=73), 췌장암(n=10), 담도암(n=4), 장암(n=4), 장암종(n=4) 등 총 98명의 환자가 CT041을 주입받았다. n=8) 및 기타 종양(n=3). 총 89명의 환자가 250× 106세포 를 투여받았고 , 6 명의 환자는 375×106세포를 투여받았으며 , 3명의 환자는 500×106 세포를 투여받았다 . 중앙 추적 기간은 29.7개월이었습니다.

연구 결과, 전체 환자의 객관적 반응률(ORR)은 37.8%, 질병 조절률(DCR)은 75.5%로 나타났습니다. 모든 환자의 무진행 생존기간(PFS) 중앙값은 4.4개월, 전체 생존기간(OS) 중앙값은 8.4개월이었다. CT041 단독요법을 받은 유효성 평가 가능한 위암 환자 중 측정 가능한 병변이 있는 환자(n=47)의 ORR과 DCR은 각각 57.4%와 83.0%에 이르렀고, 유효성 평가가 가능한 모든 위암 환자(n =47)의 ORR과 DCR은 각각 57.4%와 83.0%에 달했습니다. =55)은 PFS 중앙값과 OS 중앙값이 각각 5.8개월과 9.7개월이었습니다.

GPC3은 세포외 기질 성장과 세포 분화를 조절하는 역할을 합니다. GPC3은 간세포암종, 난소투명세포암종, 난황낭암 등의 생식계 종양에서 발현되는데, 간세포암종에서는 발현율이 74.8%에 이르지만, 정상 간 조직에서는 발현이 거의 없어 CAR의 유망한 후보가 되고 있습니다. .

이번 2024년 ASCO 컨퍼런스에서 중국 연구자들은 진행성 간세포암종(HCC) 환자 치료에 대한 자가 항GPC3 CAR-T 치료제 C-CAR031의 1상 임상 연구 데이터를 구두로 보고했습니다.

GPC-3 HCC 

2024년 1월 5일 현재, 총 24명의 환자가 4가지 용량 수준(DL)으로 C-CAR031 주입을 받았습니다.

간세포암종이었고, 83.3%(20/24)는 간외 전이가 있었습니다. 모든 환자에서 안전성을 평가할 수 있었습니다.

용량 제한 독성 및 면역 효과 세포 관련 신경독성 증후군(ICANS)은 관찰되지 않았습니다.

22명의 환자를 대상으로 효능을 평가했습니다. 종양 수축은 간내 병변뿐만 아니라 간외 병변에서도 90.9%의 환자에서 발생했으며 , 평균 감소율은 44.0%였습니다. 전체 DL 환자의 질병 조절률은 90.9%, 객관적 반응률(ORR)은 50.0%였습니다.

DL4에서는 ORR이 57.1%였습니다.

연구에 따르면 C-CAR031은 관리 가능한 안전성 프로필을 갖고 있으며 진행성 간세포암종을 심하게 치료받은 환자에게 항종양 활동을 장려하는 것으로 나타났습니다.

대장암의 종양 항원은 GUCY2C라고 합니다. Jefferson의 약리학 및 실험 치료학과 의장인 Scott Waldman 박사는 이 항원이 대장암의 잠재적인 바이오마커이자 치료 표적으로 확인되었습니다.

이번 2024년 ASCO 컨퍼런스에서 중국 연구진은 전이성 대장암 환자 치료에 대한 구아닐릴 시클라제 2C(GUCY2C)를 표적으로 하는 CAR-T 치료제 IM96의 1상 임상연구 데이터 를 구두 보고했습니다 .

2023년 12월 현재 총 20명의 환자가 등록되어 IM96을 주입 받았습니다. 모든 환자의 추적관찰 기간은 7~19개월이었다. 그 중 19명의 환자에게 사용되었습니다. 환자의 1/20(5%)만이 신경 독성 및 3등급 이상의 사이토카인 방출 증후군(CRS)이 발생했습니다. 용량 제한 독성 및 최대 허용 용량에 도달하지 않았습니다.

평가 대상 환자 19명 중 질병 조절률(DCR)은 73.7%, 객관적 반응률(ORR)은 26.3%였습니다.

DL3군(12× 108 용량 )에서 간전이 유무에 관계없이 ORR은 40.0%였습니다.

DL3군의 무진행 생존 기간 중앙값은 7개월, 반응 기간 중앙값은 10개월이었습니다.

무반응 환자 중 6개월 이내에 질병 진행을 경험한 환자는 없었습니다.

연구에 따르면 IM96은 pMMR mCRC 환자에서 지속적인 효능과 허용 가능한 안전성을 가지며, 특히 간 전이 환자에서 높은 치료 가능성을 보여줍니다.

종양침윤림프구(TIL) 치료

TIL은 고형 종양에 대한 자연적인 세포 면역요법입니다 . 림프구가 환자의 종양에서 분리되고, 분리된 세포가 시험관 내에서 활성화, 확장 또는 변형된 다음 환자의 신체에 다시 주입됩니다.

다른 면역요법(예: CAR-T, PD-1/PD-L1 항체)과 비교하여 TIL 은 다중 표적, 강력한 종양 경향 및 침투 능력, 부작용이 거의 없다는 장점을 가지고 있습니다 . 고형 종양이며 유망한 미래를 가지고 있습니다. 악성 흑색종에 처음 사용됐고 최근에는 자궁경부암, 폐암 등 다양한 고형암에서 인상적인 데이터를 보여주고 있습니다.

아이오반스 바이오테라퓨틱스(Iovance Biotherapeutics)는 리파일루셀(LN-144)이 2024년까지 진행된 PD-1 항체 치료제로 미국 식품의약국(FDA) (PDUFA 일자 2월 24일) 로부터 신속 승인을 받았다고 16일 밝혔습니다. Amtagvi로 시판되는 진행성 흑색종. 보도자료에 따르면, 이는 시판 승인을 받은 세계 최초의 TIL 치료제이자, 고형종양 치료용으로 최초로 승인된 T세포 치료제 입니다

임상 연구에 따르면 조작되지 않은 TIL 세포 치료법은 면역관문억제제(ICI) 저항성 전이성 흑색종에서 우수한 활성을 보였지만 전신에 고용량의 IL-2가 필요하다는 사실이 확인되었습니다. 그러나 IL-2는 독성이 높기 때문에 전문적인 관리가 필요한 경우가 많으며 환자의 적격성이 제한됩니다. OBX-115 자가 조작 TIL 세포 치료법은 막 결합 IL15(mbIL15)의 발현을 조절하고 TIL 확장 및 지속성을 위한 세포를 제공하는 FDA 승인 소분자 약물 아세타졸아미드(ACZ)를 사용하기 때문에 IL2의 동시 투여가 필요하지 않습니다.

국제 연구자들은 2024 ASCO 총회에서 2(IL2)를 보존하도록 조작된 종양 침윤 림프구(TIL) 치료법인터루킨ICI 내성, 절제 불가능/전이성 흑색종 환자를 대상으로 에 대해 구두로 보고했습니다 .

2024년 1월 2일 현재, ICI 내성 전이성 흑색종 환자 9명이 OBX-115 주입을 받았습니다. 이전 치료 횟수의 중앙값은 3회였습니다. 최소 12주 동안 추적 관찰한 환자(n=6) 중 RECIST v1.1에 따른 객관적 반응률(ORR)은 50%(완전 반응 2명, 부분 반응 1명, 안정 질환 3명)였습니다 . 6주차에서 18주차 및 진행 중, 최대 반응 기간 >12개월.

한 환자에서는 표적 병변의 지속적인 감소에도 불구하고 24주차에 새로운 전이성 질환(간)이 발생했으며, 뇌 전이가 발생한 환자는 없었습니다. 주입 후 14일 또는 42일에 반응 환자 중 어떤 환자에서도 ctDNA가 검출되지 않았습니다. OBX-115에는 NK 세포가 거의 없지만(<1%), 주입 후 말초 혈액 및 종양 생검에서 mbIL15가 순환하는 NK 세포로 전달되는 것과 일치하는 NK 세포의 확장이 나타났습니다.

이 연구는 OBX-115가 조작된 TIL 세포 치료법을 조절하여 내약성이 우수하고 지속적인 심화 및 지속성 반응을 생성함을 보여 주며, 이는 OBX-115가 고용량의 ICI 내성 전이성 흑색종에서 CR 및 지속성 임상적 이점을 중재할 수 있음을 시사합니다.

CAR-T와 TCR-T는 모두 유전공학 기술로 변형된 T세포 치료제로, CAR-T에 비해 TCR-T 치료제는 종양 내부와 외부의 다양한 항원 표적을 인식할 수 있어 고형종양 치료에 폭넓게 활용될 수 있습니다. 다양한 악성종양세포를 포함하고 있어 기대가 큰 세포치료중 하나입니다.

(Lete-cel)은 윤활막육종(SyS)과 점액성/원형세포 지방육종(MRCLS)에서 높게 발현되는 NY-ESO-1 고환암 항원을 표적으로 하는 자가 조작 T세포 수용체 치료제입니다. Lete-cel 파일럿 연구에서는 NY-ESO-1을 발현하는 SyS 또는 MRCLS 환자(pts)에서 유망한 효능을 보여주었습니다.

국제 연구진은 2024년 ASCO 2상 임상 연구 결과에서 윤활막 육종 및 점액성/원형 세포 지방육종에서 NY-ESO-1 고형 종양 항원을 표적으로 하는 조작된 T세포 수용체(TCR)-T 세포 치료법에 대해 구두 보고했습니다.

이 연구에는 윤활막육종과 MRCLS를 앓고 있는 98명의 환자가 포함되었으며, 그 중 45명의 환자가 효능을 평가할 수 있었습니다. 그 결과, 전체 객관적 반응률(ORR)은 40%(완전관해 2예, 부분관해 16예 포함)로 나타났으며 , 이 중 윤활막육종과 MRCLS 환자의 ORR은 각각 39%, 41%로 나타났습니다. 반응 기간의 중앙값은 10.6개월이었습니다. 본 연구에서 이상반응은 이전에 관찰된 것과 일치했습니다.
 

출처입니다 

1.https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.4019

2.https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/232455

3. https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.2518

4. https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.9515

5. https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.2500

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