전립선암은 특히 뼈 전이에서 PSCA 의 높은 발현율을 치료 표적으로 만듭니다. 2세대 PSCA-CAR T 세포와 4-1BB 공동자극의 조합은 이종이식 및 동계 종양 모델에서 골전이성 전립선암을 근절하는 데 안전하고 효과적인 것으로 입증되었습니다.

Nature Medicine은 지난 6월 12일 "PSCA-CAR T cell therapy in metastatic castration-resistant prostate cancer: a phase 1 trial"을 발표했는데, PSCA-CAR T세포를 평가하기 위해 사람을 대상으로 실시한 첫 1상 임상시험의 결과를 발표했습니다.

연구의 1차 포인트는 안전성과 용량 제한 독성(DLT)이며, 2차 포인트는 말초 혈액 내 CAR T 세포의 확장 및 지속성(말초 혈액 내 총 CD3 + 세포에 대한 CAR T 세포의 비율로 정의되거나 적어도 qPCR로 검출된 DNA 7.5개), 질병 반응(전립선 특이 항원(PSA) 감소 및 고형 종양의 RECIST 평가) 및 생존율(6개월 치료 후 생존한 참가자의 비율로 정의됨)

마지막 포인트에는 말초 혈액 내 면역 세포 하위 집합의 표현형과 빈도, 혈청 사이토카인, 치료 전후의 종양 침윤 림프구의 표현형 변화가 포함됩니다.

이번 연구 결과는 mCRPC 환자의 지속적인 치료 결과를 더욱 향상시키기 위해 복용량과 병용 전략을 최적화하기 위한 향후 임상 연구를 뒷받침합니다.

 



이 연구는 mCRPC 환자를 대상으로 PSCA-CAR T 세포의 안전성과 생체 활성을 평가하기 위해 City of Hope가 실시한, 최초 1상 임상 시험입니다.

본 연구에서는 총 58명의 참가자가 PSCA 발현에 대한 면역조직화학(IHC) 스크리닝을 받았고 , 스크리닝 기준은 종양 세포 에서 PSCA 발현 비율이 최소 30%라는 것이었습니다. 이 중 22명의 참가자는 T세포 추출을 받고 CAR T세포 제조를 받았습니다. 최종적으로 14명의 참가자가 CAR T 세포 주입을 받았습니다. 이들 참가자의 평균 연령은 62세(DL1), 70세(DL2), 69세(DL3)였으며 모든 참가자는 이전에 엔잘루타마이드 및 아비라테론과 같은 안드로겐 수용체 신호 억제제로 치료를 받은 적이 있었습니다.

임상 시험 설계에는 세 가지 용량 수준(DL)이 포함됩니다.

DL1: 1억(M)개의 PSCA-CAR T 세포, 림프구 고갈(LD) 없음.

DL2: LD 추가 후 100M PSCA-CAR T 세포.

DL3: LD 감소 후 100M PSCA-CAR T 세포.

시험에서 참가자들은 세 가지 용량 수준으로 치료를 받았습니다. 각 용량 수준에 대한 치료 및 모니터링 프로세스에는 CAR T 세포 제조, 주입 전후 생물학적 시료 수집, 영상 검사 및 장기 추적 관찰이 포함됩니다.

최종에서 CAR 세포의 비율 중앙값은 86.8%였습니다.

치료 동안 CAR T 세포 확장과 말초 혈액의 지속성은 유동 세포 계측법과 정량적 PCR을 통해 감지되었습니다. PSA 수치는 2주마다 측정하였고, 주입 후 28일, 60일, 90일 및 12주마다 영상(CT 및 뼈 스캔) 및 추적관찰을 실시하였습니다.

독성은 CTCAE(Common Toxicity Criteria for Adverse Events) 버전 4.0에 따라 등급이 매겨졌습니다. DLT는 CAR T 세포와 관련된 3등급 이상의 독성으로 정의됩니다. 주요 관심사인 독성에는 장기 독성, 자가면역 독성, 3등급 이상의 혈액학적 독성이 포함됩니다. 연구 기간 동안 3등급 이상의 사이토카인 방출 증후군(CRS)이 관찰되지 않았습니다.

Credit: Nature Medicine 

주입량 및 코호트 구분

DL1: 100M PSCA-CAR T 세포, 림프구 고갈 없음(LD): 총 3명의 참가자가 DL1 용량 수준에서 치료를 받았습니다.

DL2: LD 추가 후 100M PSCA-CAR T 세포: 총 6명의 참가자가 DL2 용량 수준에서 치료를 받았습니다.

DL3: LD 감소 후 100M PSCA-CAR T 세포: 총 5명의 참가자가 DL3 용량 수준에서 치료를 받았습니다.

환자 특성 및 치료 옵션

참가자의 평균 연령은 DL1 그룹에서 62세, DL2 그룹에서 70세, DL3 그룹에서 69세였습니다.

모든 참가자는 이전에 엔잘루타마이드(71%)와 아비라테론(79%)을 포함한 안드로겐 수용체 신호 억제제로 치료를 받았습니다.

대부분의 환자는 CAR T 세포 주입 전에 화학요법 약물인 카바지탁셀(57%)과 도세탁셀(86%)을 투여 받았습니다.

기준선 PSA 값 중앙값은 16.5~235.3 범위였습니다.

용량 제한 독성(DLT)

DL1 그룹(LD가 없는 100M PSCA-CAR T 세포)에서는 DLT가 관찰되지 않았습니다.

DL2군(LD 추가 후 100M PSCA-CAR T 세포)에서 3등급 방광염이 있는 DLT 사례 1건이 관찰되어 감소된 LD 요법을 사용하는 DL3군을 포함하도록 연구 설계가 이루어졌습니다.

DL3 그룹(LD 감소 후 100M PSCA-CAR T 세포)에서는 DLT가 관찰되지 않았습니다.

사이토카인 방출 증후군(CRS)

치료받은 환자 14명 중 5명은 1등급 또는 2등급 CRS가 발생했습니다.

CRS 발병까지의 평균 시간은 주입 후 4일(범위, 3~8일)이었으며, 3등급 이상의 심각한 CRS 사건은 없었습니다.

전립선 특이 항원(PSA) 반응

환자 14명 중 4명은 PSA 수치가 30% 이상 감소했습니다.

DL2 그룹의 한 환자는 PSCA-CAR T 세포 주입 후 28일 이내에 PSA 수준이 90% 이상 감소했으며 연조직 전이가 방사선학적으로 크게 개선되었습니다.

CAR T 세포 지속성 및 확장

LD가 있는 용량 수준(DL2 및 DL3)에서 CAR T 세포 확장은 DL1(LD 없음)에 비해 유의하게 증가했습니다.

DL3 그룹의 LD 감소 요법은 CAR T 세포를 확장하는 동시에 CRS 관련 및 비종양 관련 독성을 감소시켰습니다.

이 연구의 결과는 PSCA-CAR T 세포 치료법이 일부 표적 독성 문제에도 불구하고 mCRPC 환자에서 특정 생물학적 활성 및 예비 임상 효과를 나타냄을 나타냅니다. LD 용량을 줄이면 독성을 줄이면서 말초 혈액에서 CAR T 세포의 확장을 향상시킬 수 있습니다. 향후 연구에서는 CAR T 세포의 지속성을 개선하여 환자의 임상 반응을 개선하기 위한 다중 용량 및 조합 전략을 탐색할 수 있습니다.

이 연구에는 참가자 수가 적었지만 결과는 PSCA가 CAR T 세포 치료의 실행 가능한 표적으로 확인되었으며 추가 연구를 뒷받침할 고무적인 초기 임상 데이터를 제공합니다. 연구가 심화됨에 따라 새로운 용량과 병용 전략의 적용은 mCRPC 환자의 치료 효과를 크게 향상시킬 것으로 예상됩니다.

또한 고형 종양에서 CAR T 세포 치료법의 적용은 혈액 악성 종양 의 적용과 다르며 고형 종양에서는 전처리 요법(LD)의 역할이 더 복잡할 수 있습니다. 향후 연구에서는 장기적인 항암 효능을 달성하기 위해 CAR T 세포 지속성을 향상시키는 다양한 LD 요법과 전략을 추가로 탐색할 수 있습니다.

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