텍사스 대학교 MD 앤더슨 암 연구 센터와 다른 기관의 과학자들은 연구를 통해 NK 세포의 주요 조절 요소인 CREM을 밝혀내 CAR-NK 세포 치료 개발에 새로운 희망을 가져왔습니다.

암 치료의 최전선에서 면역요법은 점차 암 정복의 새로운 희망으로 떠오르고 있습니다. 최근 CAR-T 세포 치료법은 혈액암 치료에서 놀라운 성과를 거두었지만, 고형암 치료에 적용하는 데는 여전히 많은 과제가 있습니다. 동시에, 강력한 항종양 활성을 가진 면역 세포인 자연살해세포(NK 세포)는 점차 과학 연구자들의 관심을 끌고 있습니다.

최근, 국제 학술지 Nature 에 게재된 "CREM is a regulatory checkpoint of CAR and IL-15 signalling in NK cells" 라는 제목의 연구 보고서에서 텍사스 대학교 MD 앤더슨 암 연구 센터와 다른 기관의 과학자들은 NK 세포의 주요 조절 요소인 CREM을 밝혀내 CAR-NK 세포 치료법 개발에 새로운 희망을 가져왔습니다.

CAR-NK 세포 치료는 전임상 연구에서 큰 잠재력을 보였지만, 그 기능 조절에 대한 구체적인 분자적 기전은 아직 충분히 이해되지 않았습니다. 본 연구는 CAR-NK 세포의 분자적 조절 기전을 더욱 심층적으로 탐구하여 항종양 효과를 향상시키는 것을 목표로 합니다.

본 연구에서 연구진은 주로 인간 제대혈 유래 NK 세포를 연구 대상으로 사용했습니다. 이 NK 세포는 특정 종양 항원에 대한 CAR(키메라 항원 수용체)을 발현하도록 유전적으로 조작되었습니다. 또한, 본 연구에서는 Raji(버킷 림프종), SKOV3(난소암), UMRC3(신암)와 같은 다양한 인간 종양 세포주를 사용하여 CAR-NK 세포의 항암 활성을 평가했습니다. 본 실험에서 연구진은 단일 세포 RNA 시퀀싱(scRNA-seq), 유세포 분석, 질량 분석 유세포 분석(CyTOF), 크로마틴 면역침전 시퀀싱(ChIP-seq), 유전자 편집 기술(CRISPR-Cas9) 등 다양한 최첨단 기술을 활용 하여 유전자 발현, 단백질 수준, 후성유전학 등 다양한 수준에서 NK 세포에서 CREM의 역할을 심층 분석했습니다.

CREM은 CAR 신호 전달과 IL-15 자극에 의해 유도될 수 있습니다.

연구진은 먼저 scRNA-seq 기술을 사용하여 생체 내 치료 모델에서 CAR-NK 세포의 전사체 변화를 분석했습니다. 그 결과, CAR-NK 세포에서 CREM의 발현이 유의미하게 상향조절되었으며, 세포 활성화 및 기능 장애와 관련이 있음을 발견했습니다. 유세포 분석과 CyTOF 기술을 사용하여 다양한 활성화 상태에서 NK 세포의 CREM 발현 수준을 측정하고 세포 기능 마커와의 상관관계를 분석했습니다.

또한, 연구팀은 CRISPR-Cas9 기술을 이용하여 NK 세포에서 CREM 유전자를 녹아웃시켜 CAR-NK 세포의 기능에 미치는 영향을 평가했습니다. 실험 결과, CREM의 발현은 CAR 활성화와 IL-15 신호 전달에 의해 유도되었으며, 이 발현의 상향 조절은 NK 세포의 활성화 및 기능 장애와 밀접한 관련이 있는 것으로 나타났습니다. CRISPR-Cas9 기술로 CREM을 녹아웃시킨 후, CAR-NK 세포의 항종양 활성이 유의미하게 향상되었으며, 이는 더 높은 세포독성, 더 강력한 사이토카인 분비 능력, 그리고 더 나은 생체 내 항종양 효과로 나타났습니다.

연구진은 또한 CREM이 후성유전학적 기전을 통해 NK 세포의 기능을 조절할 수 있음을 발견했습니다. CREM을 녹아웃하면 NK 세포의 크로마틴 상태가 변화하고 주요 효과 유전자의 접근성이 향상될 수 있습니다. 이러한 결과는 NK 세포에서 CREM의 중요한 역할을 밝힐 뿐만 아니라 CAR-NK 세포 치료 최적화를 위한 새로운 표적을 제시합니다.

본 연구는 CAR-NK 세포에서 CREM의 조절 역할을 규명하고, NK 세포 활성화 및 기능 장애에 있어 CREM의 핵심적인 역할을 규명했습니다. 연구진은 CREM을 녹아웃시킴으로써 CAR-NK 세포의 항종양 활성을 성공적으로 향상시켰으며, 이를 통해 CAR-NK 세포 치료제 개발을 위한 새로운 아이디어와 표적을 제시했습니다. 이번 발견은 NK 세포 생물학에 대한 이해를 넓힐 뿐만 아니라, 향후 암 면역치료 연구에 새로운 방향을 제시합니다.

추가 연구와 임상 적용을 통해 CREM 표적 전략이 암 치료에서 더욱 중요한 역할을 수행하고 환자들에게 더욱 효과적인 치료 옵션을 제공할 것으로 기대합니다. 이번 획기적인 성과는 암 치료에서 면역 요법의 발전을 촉진하고 전 세계 암 환자들에게 새로운 희망을 가져다줄 것으로 기대됩니다.



Rafei, H., Basar, R., Acharya, S. et al. CREM is a regulatory checkpoint of CAR and IL-15 signalling in NK cells. Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-09087-8

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