최근 미국 FDA는 백혈병 이나 림프종과 같은 혈액 종양 치료를 위해 다수의 CAR-T 세포 치료제를 승인하여 강력한 치료 효과를 보이고 있습니다. 그러나 고형 종양에서의 적용은 정상 조직의 비표적 독성, 항원 이질성, 그리고 종양 미세환경에서 나타나는 여러 약물 내성 기전을 동시에 극복하기 어려워 항암 효과가 미흡하다는 단점이 있습니다.

줄기세포 치료 회사인 Fate Therapeutics는 2025년 6월 4일 Cell의 자회사 저널인 Cell Stem Cell 에 " 고형 종양 효능에 대한 여러 장벽을 극복하도록 설계된 iPSC 유래 CAR T 세포의 HER2에 대한 우선적 종양 타겟팅" 이라는 제목 의 연구 논문 을 게재했습니다 .

이 연구에서는 다중 유전자 편집과 다중 유전자 공학적 변형을 통해 고형 종양 치료에서 CAR-T 세포 치료가 직면한 여러 장애물을 극복하고 HER2 양성 종양을 우선적으로 표적으로 삼을 수 있는 iPSC 유래 CAR-T 세포를 개발했습니다.

이번 최신 연구에서 연구팀은 유도만능줄기세포(iPSC) 유래 "기성품" 동종이계 CAR-T 세포를 개발했습니다. 이 세포는 인간 상피세포 성장인자 수용체-2(HER2)를 표적으로 하는 CAR을 발현하며, 종양 세포 와 정상 세포를 구별하고 절단되거나 잘못 접힌 HER2를 검출할 수 있습니다. 또한, 면역 거부 반응 을 유발하는 TRAC 유전자와 T 세포 고갈을 유발하는 CD38 유전자를 제거하는 등 다양한 유전자 편집 설계를 수행하고, 여러 공학적 변형을 통해 고형 종양에서 CAR-T 세포의 한계를 해결하여 최대 치료 효과를 달성했습니다.

결과는 iPSC 유래 HER2 표적 CAR-T 세포가 시험관 내 및 생체 내 환경에서 강력한 HER2 특이적 항종양 활성을 유지했으며, HER2 양성 정상 세포에 대한 세포용해 표적화는 제한적임을 보여주었습니다. 치료용 항체와 병용하여, CAR과 고친화도의 비분해성 CD16a Fc 수용체를 통해 포괄적인 다중 항원 표적화가 달성되었습니다.

또한 연구팀은 위에서 언급한 CAR-T 세포에 여러 가지 공학적 변형을 가해 IL-7R 융합 단백질(생체 내에서 iPSC 유래 CAR-T 세포의 지속성을 개선), TGF-β-IL-18R(TGF-β 매개 면역억제 종양 미세환경에 저항) 및 CXCR2(CAR-T 세포의 고형 종양 조직으로의 특정 이동을 촉진)를 발현하도록 했고, 이를 통해 고형 종양에서 CAR-T 세포의 장애물을 극복하는 데 도움을 주었습니다.

HER2를 표적으로 하는 CAR은 종양 세포와 정상 세포를 다르게 인식합니다.

iPSC를 다중화하여 균일한 형질전환 유전자 발현을 갖는 H2-7E 세포를 생성했습니다.

H2-7E는 HER2-CAR 및 인간화 CD16(hnCD16)을 통해 다중 항원 종양 표적화를 매개합니다.

H2-7E는 지속성이 강화되었고, 고형 종양으로 이동하는 능력이 우수했으며, TGF-β를 매개로 하는 억제성 종양 미세환경에 대한 저항성이 나타났습니다.

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