CAR-T (키메라 항원 수용체 T 세포) 치료법은 혈액 악성 종양 치료에 획기적인 진전을 이루었습니다 . 그러나 CAR-T는 고형 종양의 극심한 면역 억제성 종양 미세 환경(TME) , 종양 항원 발현의 이질성, 제한된 T 세포 침투 능력으로 인해 고형 종양 치료에 상당한 어려움에 직면해 있습니다 .

이러한 문제를 극복하기 위해 연구진은 2월 7일 Nature Medicine 에 "HER2 과발현 진행성 고형 종양에 대한 CAR 대식세포 요법: 1상 시험 "이라는 제목의 논문을 발표해 CAR 대식세포(CAR-M) 요법을 개발했습니다. 대식세포는 고형 종양 조직에 효과적으로 침투할 수 있을 뿐만 아니라 식세포 기능과 항원 제시 능력도 가지고 있어 TME의 면역 활성화 상태를 강화할 수 있습니다. CAR-M은 유전공학을 통해 종양 세포를 특이적으로 인식하고 식세포작용을 수행하면서 숙주 면역 체계의 항암 반응을 촉진할 수 있습니다.

최근 몇 년 동안 많은 연구를 통해 종양 치료 에 있어서 CAR-M의 잠재력이 입증되었습니다 . 대식세포 자체는 항종양 면역 반응 에서 이중적인 역할을 하는데 , 아마도 M2 표현형으로 분극화함으로써 염증 반응과 면역 억제를 모두 촉진합니다. 따라서 CAR-M의 기능을 조절하여 항암 효과를 지속적으로 발휘할 수 있는 방법은 현재 연구의 초점 중 하나입니다.

CT-0508은 HER2 양성 고형 종양을 표적으로 하는 CAR-M 요법입니다. 핵심 메커니즘은 다음과 같습니다.

정밀한 식세포작용: CAR-M은 항-HER2 CAR을 발현하여 대식세포가 HER2를 과발현하는 종양 세포를 인식하고 식세포작용을 시작할 수 있도록 합니다. 기존 CAR-T 치료법과 비교해 CAR-M은 종양 미세환경에서 더욱 직접적으로 살상 기능을 수행할 수 있습니다.

종양 미세환경 리모델링: CAR-M은 염증성 사이토카인(TNF-α, IL-6 등)을 방출하고, TME에서 면역 반응을 활성화하고, 효과 T 세포(CD8+ T 세포)의 침투를 촉진하고, 면역 억제 세포(Treg 및 M2 대식세포 등)의 비율을 감소시킵니다. 또한 CAR-M은 수지상 세포(DC)를 모집하여 항원 제시 기능을 향상시킬 수 있습니다.

항원 제시 및 적응 면역 증강: CT-0508은 항원 확산(에피토프 확산)을 촉진하고, T 세포 활성화를 향상시키며, 전반적인 항종양 면역 반응을 증폭시킵니다.

또한, CAR-M 치료법은 CAR-T보다 종양 조직 침투 능력이 뛰어나 고형 종양 치료에 더 큰 잠재력을 가지고 있습니다. 그럼에도 불구하고, CAR-M의 내구성과 효능은 환자에게 충분히 오랫동안 항암 활성을 유지할 수 있도록 더욱 최적화되어야 합니다.

CT-0508의 안전성 및 예비 효능

연구 설계

본 연구는 HER2 양성 진행성 고형 종양 환자를 대상으로 CT-0508의 안전성, 내약성 및 예비 효능을 평가하기 위해 설계된 1상, 단일군, 다기관 임상 시험(ClinicalTrials.gov: NCT04660929)입니다.

HER2 양성 진행성 고형 종양이 있는 총 14명의 환자가 연구에 포함되었습니다. 여기에는 다음이 포함됩니다.

유방암 (8건)

위 식도암 (2건)

침샘암(2건)

담관암 (1예)

난소암 (1건)

이 중 9건은 HER2 IHC 점수가 3+였고, 5건은 HER2 IHC 점수가 2+(및 ISH 검사 양성)였습니다.

복용량

CT-0508에는 두 가지 주입 전략이 있습니다.

단계적 용량 증가 그룹(n=9)은 1일차에 10%, 3일차에 30%, 5일차에 60%를 주입받았습니다.

단일 주입 그룹(n=5): 최대 용량의 단일 주입.

연구진은 아데노바이러스 벡터(Ad5.F35)를 사용하여 CD14+ 단핵구를 수정하여 항-HER2 CAR 구조를 발현시키고 이를 CAR-M으로 분화하도록 유도했으며, 이를 최종적으로 정맥 주입을 통해 환자에게 다시 투여했습니다.

안전성, 효능 및 면역미세환경의 변화

안전성 평가

용량 제한 독성(DLT)은 없었고 환자들은 치료를 잘 견뎌냈습니다.

64.3% (9/14)의 환자에게 1~2등급 사이토카인 방출 증후군(CRS)이 나타났으며, 모든 사례에서 1~4일 이내에 회복되었습니다.

면역 효과 세포 관련 신경 독성 증후군(ICANS)은 관찰되지 않았습니다.

효능 평가

HER2 3+ 환자(n=9) 중 44.5%(4/9)는 추적 조사 8주차에 안정된 질병(SD)을 달성했습니다.

HER2 2+ 환자(n=5) 중 모든 사례에서 진행성 질환(PD)이 나타났습니다.

영상 평가 결과, 일부 환자의 종양 부담이 감소한 것으로 나타났습니다. 예를 들어, 유방암 환자의 병변은 20% 감소했고, 침샘암 환자의 병변은 14% 감소했습니다.

면역미세환경의 변화

CAR-M은 환자의 종양 생검 샘플의 92%에서 검출되었으며, 이는 치료법이 종양 부위로 효과적으로 이동할 수 있음을 보여줍니다.

CT-0508 치료 후 CD8+ T 세포 침윤 수치가 현저히 증가했으며, 염증 신호 전달 경로가 활성화되었습니다.

62%의 환자는 치료 후 ctDNA 수치가 일시적으로 감소했으며, 이는 항암 활동의 가능성을 시사합니다.

과제 및 향후 최적화 방향

CAR-M 치료의 효능을 더욱 최적화하기 위해서는 앞으로 다음과 같은 분야에 대한 심층적인 연구가 필요합니다.

CAR-M의 내구성 향상: 현재 CT-0508은 말초혈액에서 체류시간이 짧아(약 48시간) 장기적인 효능에 영향을 미칠 수 있습니다.

복합 면역요법: 일부 환자는 치료 후에도 T 세포 고갈을 경험하므로 면역 체크포인트 억제제(PD-1/PD-L1 항체 등)와 병용해야 할 수 있습니다.

제조 공정 최적화: CAR-M의 품질과 기능을 강화하기 위해 대식세포의 시험관 내 확장 및 유전자 변형 방법을 개선합니다.

새로운 타겟 탐색: HER2 발현의 이질성을 고려할 때, 추후에는 적응증 범위를 확대하기 위해 이중 타겟 CAR-M을 개발하거나 다른 타겟을 결합하는 것이 필요할 수 있습니다.

CAR-M은 고형 종양에 대한 면역 요법의 새로운 시대를 주도합니다.

이번 연구는 처음으로 인간 환자에서 CAR-M 치료의 안전성과 타당성을 검증했으며, CT-0508이 HER2 양성 종양을 표적으로 삼고 종양 미세환경을 재형성하여 항종양 면역 반응을 향상시킬 수 있음을 보여주었습니다. 효능은 아직 더욱 최적화되어야 하지만, CAR-M 치료법은 고형 종양의 면역 치료법에서 새로운 획기적인 진전을 이룰 것으로 기대됩니다.